第四节 大环内酯类抗生素.pptVIP

第四节　大环内酯类抗生素 Macrolide Antibiotics 大环内酯 麦迪霉素 螺旋霉素 红霉素 简介 ..由链霉菌产生 ..弱碱性抗生素 ..结构特征 –内酯结构的十四元或十六元大环 –通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性甙 产品质量 ..在微生物合成过程中常产生结构近似、性质相仿的多种成分 ..当菌种或生产工艺不同时，常使产品中各成分的比例有明显不同 ..影响产品的质量 抗生素质量的复杂性 生产工艺复杂 产品稳定性差 分子结构大多不稳 定，降解后疗效下 降、失效或增加毒 副作用 发酵过程不易控制 易受污染 稳定性 ..对酸、碱不稳定 ..在体内也易被酶分解 ..可丧失或降低抗菌活性 结构改造 ..大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化 –增加对酸的稳定性 –增高血药浓度 –延长作用时间 –降低毒性 ..乙酰螺旋霉素 ..双乙酰麦迪霉素 ..红霉素乙酯 作用机理 ..主要是抑制细菌蛋白质的合成 抗菌谱和抗菌活性 ..抗菌谱和抗菌活性相近似 ..对G+菌和某些G-菌、支原体等有较强的作用 红霉素 Erythromycin 来源 ..红色链丝菌产生 ..包括A、B和C –三者的差别 ..A：C-12= -OH C-3′= -OCH3 ..B：C-12= -H C-3′= -OCH3 ..C：C-12= -OH C-3′= -OH 组分 ..通常指Erythromycin A ..杂质组分B和C –C的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍， –B 活性低毒性大 性状 ..白色或类白色的结晶或粉末；无臭，味苦，微有引湿性 ..本品的水合物熔点为128℃，而无水物为193℃ ..易溶于甲醇、乙醇或丙酮，微溶于水 ..比旋度-71°～78°（20mg/ml,无水乙醇） 结构特点 ..碱性甙 红霉内酯环 ..14原子大环 –无双键 –偶数碳上有六个甲基 –9位羰基 –C-3、C-5、C-6、C-11、 C-12共有五个羟基 ..C-3与红霉糖相连 ..C-5与氨基去氧糖连结 不稳定性 ..多个羟基及9位羰基 ..在酸性条件下不稳定 –易发生分子内的脱水环合 抗菌谱 ..对G+有很强的抗菌作用 ..对G-百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效 –而对大多数肠道G-杆菌则无活性 临床应用 ..耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物 水溶性前药-成盐 ..Erythromycin水溶性较小，只能口服 –在酸中不稳定，易被胃酸破环 ..为了增加在水中的溶解性，用Erythromycin与乳糖醛酸成盐 –可供注射使用 酯类前药 ..将5位的氨基糖2″氧原子上制成各种酯的衍生物 –增加稳定性和水溶性 琥乙红霉素* 红霉素5位的氨基糖－2’’－OH与琥珀酸成酯 半合成衍生物 ..将C-6羟基和C-9羰基进行保护 ..得到一系列新的药物