先导化合物的文献综述12.pptVIP

先导化合物的发现与优化Lead Compound 姓名：、 学号： 先导化合物的定义 先导化合物是一类虽然在治疗方面具有合乎要求的性质，但是要么活性不是很高，要么具有某些毒副作用等不足之处，因而不能直接用于临床的化合物，以其作为新药设计的起始点，通过设计改造加强其有用的性质，剔除或减弱不合适的副作用可能得到新的药物。 先导化合物的发现和优化 文献摘要 先导化合物的设计、发现及先导化合物结构优化这两项工作是创新药物研究成败的关键。有关如何更多更快地发现先导化合物和更加合理的对其进行结构优化和合成方面的新方法和新技术近二十年来取得了很大的进展。 1、合理药物设计 创新药物研究的基本途径和方法包括先导化合物的发现及先导化合物的结构优化等几个方面,先导化合物的寻找和发现是构建全新药物结构的前提,是研制新药的关键第一步。先导化合物的发现有两个基本途径:筛选和合理药物设计。长期以来,此阶段研究大多依赖药物化学家从各种来源(植物、动物、微生物发酵液中)发现新颖结构化合物,以及药理学家对这些化合物用各种动物模型进行大量筛选。 但这种方法发现先导化合物的命中率很低,随机性很强。现代生物技术、计算机技术的发展以及与药物化学的交叉渗透使这两个途径都发生了根本性改变,产生了很多新技术和新方法。其中最突出成就之一就是合理药物设计(包括计算机辅助药物设计)的广泛应用。近年来合理药物设计越来越多地依据分子生物学、病理生理学、结构生物学和酶学等生命科学研究的最新成果,针对生命科学研究领域中基础研究所揭示的与疾病过程相关的酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物作用靶位,再参考其内源性配体或天然底物的化学结构特征,借助于计算机技术以及一些新理论、新方法来设计药物分子,以发现可选择性作用于靶位的新药。这些药物往往具有活性强、选择性好、副作用小的特点。这种合理药物设计是目前新药研究的最具挑战性的工作。合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物。主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行(计算机辅助)合理药物设计。 (计算机辅助)合理药物设计方法包括三类: (1)基于配体的药物设计:这类方法是根据已知配体的结构设计新的配体,主要包括定量构效关系和药效团模型方法,经常应用于缺乏受体生物大分子三维结构的情况,利用药物分子与靶分子的互补性,建立一系列具有相同药理作用分子的药效基团模型/或QSAR/3D-QSAR模型,从而进行新药设计。 (2)基于受体(结构)的药物设计:主要根据受体的三维结构设计能与之匹配的配体,是一种直接设计方法,运用定向设计原理,根据靶分子的结构要求,通过计算机图形学的研究来直接设计药物分子。 (3)基于机制的药物设计:是在基于结构的药物设计基础上,进一步考虑了药物与受体的动态结合过程,药物对受体构象的调节以及药物在体内的传输、分布和代谢。 2、高通量筛选和组合化学 近二、三十年来,国际上生物化学、分子生物学、分子药理学和生物技术(包括基因工程技术)的研究进展,阐明了影响生命过程的许多环节,越来越多的药物作用的靶标已被分离纯化、鉴定、克隆和表达出来,并进入药物筛选系统。同时建立起许多灵敏度高、特异性强、微量快速的检测新技术,形成了高通量筛选系统。高通量筛选系统是一个快速的筛选方法,主要由以下五个部分组成:(1)自动化操作系统:(2)高灵敏度检测系统;(3)分子、细胞水平的高特异性体外筛选模型;(4)样品库:(5)数据处理系统。药物筛选技术直接关系到发现新药的效率,高通量筛选技术则突破了传统的药物筛选模式,极大地提高了新药的研究效率。 3、从天然产物中寻找新药 在新药的开发研究中,基于对天然产物的研究一直就是新型结构的先导化合物的主要来源之一,事实上,从天然产物中筛选到的先导化合物远多于合成的化合物。国内外实践证明,深入研究天然产物化学和其生理活性,有助于开发有前景的结构新类型,并以此作为先导化合物,进行更加合理的结构优化、化学修饰,以研制成新药,使成功率提高。中药现代化的深入研究是目前药物化学研究中的一个热点,中药复方作为多靶点作用和整体治疗药物,在某些重大疾病和疑难病治疗中将发挥化学药物不可替代的作用。现代天然产物和中药现代化研究更加注重技术手段的创新,加速了一批新技术和新方法如:中药指纹图谱技术、超临界CO2流体萃取技术、树脂吸附分离技术及膜分离技术、逆流萃取技术等在新药研究中的应用并且取得了明显成效。现代色谱和光谱技术如:HPLC、高分辩NMR及多维NMR、MS及HPLC-MS、HPLC-NMR和HPLC-NMR-MS等色谱-光谱联用技术在天然产物化学研究中非常活跃,这些技术在中药及其复方物质基础研究中也会发挥越来越大的作用。 此外,海洋生物的种类约占全球生物的一半,但一直未引起足够的重视。海洋生物中已发现