肝硬化伴脾亢患者血小板减少症临床研究进展--感染科PPT.pptVIP

rhIL-11不良反应 rhIL-11的大部分不良反应均为I/II度，多数为一过性 乏力（25%） 关节肌肉酸痛（12.5-15%） 体液潴留（10%）：白介素11用药过程中需监测体重。如在3天内体重增加2kg以上，提示已有水钠潴留，即隐性水肿，此时可给予利尿剂进行治疗，并监测电解质平衡 心动过速（12.5%） 发烧（3.1-6.3%）：最高不超过39℃度 III/IV度不良反应需停药 使用期间应注意毛细血管渗漏综合症的监测，如体重、浮肿、胸腹腔积液等 谢谢！ 尊敬的×主任、各位老师，大家好!我是齐鲁制药有限公司的学术专员苑姗姗，大家可以叫我小苑。今天非常荣幸也非常感谢××主任给我这样一个宝贵机会，可以和各位老师一起分享一下我们公司的优秀产品—巨和粒。巨和粒它是一个引领血小板减少症治疗的药物。 血小板减少症按病因通常分为：血小板破坏增加、血小板生成减少、血小板分布异常：而脾亢患者出现血小板减少是由于血小板分布异常引起的。对于各种原因引起的脾肿大，均可使血小板在脾池内贮留量明显增加，并且可达正常水平的数倍，结果使外周血血小板数量减少，导致血小板减少症的发生。 让我们来看一下血小板计数水平与出血程度的关系。 横轴是血小板计数，纵轴是出血比率。从图中可以看到：当血小板在5百的时候，出血比率高达33%，随着横轴血小板计数的走高，当血小板在5万至10万的时候，出血比例仅为5%，提示我们血小板计数越高，出血风险越低。 临床中对于血小板减少症的治疗，首先为病因治疗，对于ITP的治疗采用糖皮质激素、免疫抑制剂以及脾切除 美国血液学会对于血小板输注进行了相关建议 而血小板生长因子能够刺激造血细胞的增殖和分化，为预防出血提供了更好的解决方案 血小板生长因子包括介素1、介素3、介素6等，但这三个因子均未形成产品上市。 1997年，FDA批准白介素-11用于血小板减少症的治疗。 2008年，FDA先后批准2个TPO受体激动剂上市，一个是美国安进公司生产的罗米司亭，英文名字叫Nplate，属于TPO模拟肽，目前许多医生在使用香港过来的药物，8000元/支，齐鲁制药也在研制该药。另一个药是葛兰素公司的艾曲波帕，该药是口服的小分子化合物，使用更方便，目前葛兰素公司在国内申请免临床研究的上市。 这两个药获准用于治疗糖皮质激素、免疫抑制剂以及脾切除术无效后的慢性免疫性血小板减少性紫癜（ITP）的挽救治疗。 重组人血小板生成素由于导致深静脉血栓没有获准FDA允许上市。 巨核细胞生长因子由于产生较高比例的中和抗体，能够和内源性血小板生成素交叉反应，导致健康受试者血小板大幅下降而未获准上市。 白介素-11(IL-11)是由造血微环境基质细胞和部分间叶细胞产生的多效性细胞因子，为典型的4-螺旋束型结构，IL-11通过与受体(IL-11R)结合促进下游的信号传导通路 单独的IL-11R并不能有效地与IL-11相作用，必须与信号传导子 GP130 结合后才能发挥信号传导作用。 IL-11 结合GP130后，激活了胞内的信号传导通路，主要包括3条通路：Jak-STATs通路、Ras-MAPK通路以及磷酯酰肌通路将信号传递到细胞核内。其中Jak-STATs通路是主要路径。 通过一系列的信号级联反应，作用于细胞核内特异的DNA片段，调控靶基因的转录，直接影响细胞的增殖、分化和凋亡 。 白介素-11作为一种多效性细胞因子，通过复杂的信号通路介导，可刺激造血祖细胞(巨核细胞、粒巨噬细胞、红系细胞)的成熟分化，具有升高血小板的作用，除此之外，IL-11还能够刺激肝脏产生急性抗炎反应蛋白，对于肝硬化合并脾亢的患者，在升血小板的同时还能够降低转氨酶、降低病毒拷贝数，延缓肝纤维化的进程。 让我们来共同回顾一下血小板的生成过程，白介素11能够促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞成熟，促进高倍性巨核细胞生成。 从图中可以看出成熟的巨核细胞具有多个核，我们称之为多倍体巨核细胞，因此成熟的巨核细胞较之一般的血细胞体积更大。 成熟的巨核细胞胞质伸向骨髓窦腔，裂解脱落为血小板进入血流。 这是白介素11的剂量爬坡试验考察药物最大可耐受剂量。将白介素11分为4个剂量组，分别为10微克、25微克、50微克、75微克，25微克对应每天1.5mg巨和粒，50微克对应每天3.0mg巨和粒。图中显示，随着用药剂量的升高，血小板涨幅越大。提示我们药物疗效呈剂量依赖性，即剂量越高，疗效越好。 当爬到100微克时，1个患者出现了失语不良反应，停止了这个剂量组的试验。该试验得出白介素11药物最大耐受剂量为75微克每公斤，成人推荐剂量为25-50微克，儿童耐受性更好，可用75微克。 国内外多个临床试验证实，白介素11治疗肝硬化伴脾亢患者，在提高血小板计数的同时，能够降低转氨酶、降低病毒拷贝数，延缓