药物吸收体外研究方法的概述.doc

药物吸收体外研究方法的概述 ◇综述◇ 药物吸收体外研究方法的概述 周昕 上海中医药大学附属龙华医院药荆科,200032上海 摘要本文对各种药物吸收的体外试验方法进行了 概述,并比较分析了各种方法的优缺点,以便于研究 人员对药物吸收研究方法有一个大致的了解,并在 运用时根据药物的特性,实际要求及具体情况选择 合适的模型. 关键词药物吸收;离体外翻囊;Ussingchambers;细 胞模型 中图分类号:R965.2 文献标识码:A 文章编号:1009.2501(2006)04—0379—06 对于每一种进入市场的新药,制药公司必须筛 选将近5000种化合物,这些化合物大多来源于天然 或通过化学合成.组合化学和自动控制技术的日益 成熟使一天合成成千上万化合物成为可能,克隆技 术和细胞分析等手段也使人们可以快速地评价这些 化合物的生物学特性,高通量筛选技术有时可以使 药学研究人员1天内测试10万种化合物的生物学 活性,但是这些化合物中有将近40%不能进入市 场,主要的原因是不良的生物利用度u.而众所周 知,最常用的给药途径是口服吸收,为了达到靶器 官,必须有足够量的药物分子从胃肠道吸收进入血 液循环.影响药物吸收的原因很多【2],例如:(1)化 合物的理化特性:立体化学结构(包括手性),进入细 胞膜的比例,分子量,分子体积,pKa,溶解度,渗透 性,亲水亲脂性,化合物稳定性,分配系数,剂型因素 等等.(2)胃肠道环境和解剖生理状态:胃肠道的运 动,肠pH值,血流量,胆汁的影响,淋巴液流量,粘 2005—12—19收稿2006-.04-07修回 周昕,女,博士,主管药师,研究方向:药物体内过程. Tel:021-mail:zhouxinren@ ? 379? 中国临床药理学与治疗学 中国药理学会主办 CN34-1206/R,ISSN1009-2501 E-mail:cepO6@21cn.c0rn 20O6Apr;11(4):379—384 膜溶解度,小肠上皮细胞中各种特异性转运系统和 多药耐药性(multidrugresistanceMDR),p-糖蛋白(P— glycoprotein)等等.(3)其他因素:病理状态,基因差 异,个体差异,种族差异,药物相互作用,药物与饮 食,营养的相互作用等. 药物吸收机制也不是单一的.研究表明_3药物 分子进入肠上皮细胞存在着5种机制:被动的跨细 胞转运体(吸收)(~llularpassivediffusion),被动 的跨细胞旁路转运体(吸收)(paracellular),载体调节 的跨顶膜(肠腔侧)转运体(吸收)(carrier-mediated uptakeattheapicaldomainfoUowedbypassivediffusion acrossthebasolateralmembrane),载体调节的跨顶膜 (肠腔侧)和基侧膜(血液侧)转运体(吸收)(carrier- mediateduptakeattheapicaldomainfoUowedbypassive diffusionaCrOSStheapicalandbasolateralmembrane)以 及载体一调节跨顶膜的外流转运体(分泌)(transcyto- sis). 在以上5种机制中,唯一影响药物吸收的是载 体依赖性跨顶膜的外流转运机制.目前研究已发现 的药物代谢酶细胞色素P4503A4(CYP3A4)和多药物 抗性基因(MDR一1)的蛋白产物P.糖蛋白(P—gP)主 要作用于载体调节跨顶膜的外流转运体上,限制药 物吸收后的生物利用度J.因此,抑制小肠上的P一 印活性,将有助于药物的吸收和代谢. 人们采用了许多方法,包括体内试验法,体外试 验法,在体试验法等方法b]来评价药物,预测影响胃 肠道吸收和代谢的机制及因素.由于对体内和在体 研究已有系统的论述L6j,这篇综述重点讨论不同的 体外研究方法,并对它们的优缺点进行了比较. 1离体组织 1.1离体肠段本法是将动物肠道的一部分摘 除,在脱离肌体其他组织的状态下进行的一种实验. 该法的优点在于:灌流的小肠段可以用于研究药物 ? 380? 吸收和代谢的各个阶段,不受一些生理因素例如胃 肠道的排空,小肠表面积等因素的影响,相比整体动 物而言有一定优势.缺点在于:(1)离体状态下进行 的实验完全停止血供,故与实际生理条件不同,导致 用这种方法所得到的药物吸收速度通常要比实际吸 收速度J慢得多;实验中组织的变化过于迅速,水分的 摄取使肠管内的药物分布容量发生变化,从而引起 表观吸收的变化;本法实验中,脂溶性小的离子型药 物可能比脂溶性大的分子型反而透过快,这是由于 血液停止使离子型较分子型更有利于扩散透过等. 在具体分析实验结果时,应慎重;(2)要考虑到对于