美国药典溶出试验方法建立和验证指导原则解读.docxVIP

美国药典溶出度试验方法的建立与验证指导原则的解读 2017.6.30 涵盖内容 总体评价 溶出介质 溶出仪器 实验设计 测定方法与验证 总体评价 总体评价-限度 限度范围应考虑的问题 1、多批次的考量 2、具有代表性 3、具有针对性（针对重点药品） 4、考虑样品的稳定性 总体评价-区分力 区分可能影响体内活性的改变 处方组成、API的晶型 关键辅料的品规 生产工艺 关键工艺参数等等 稳定性（重点是影响因素） 其他因素 温湿度 光照 总体评价-稳定性 变异区间的考量 1、控制变异的原因 难以判断药物处方工艺的改变对溶出度的影响趋势 2、变异的控制 取样时间﹤10分钟，RSD﹤20% 其他取样时间，RSD﹤10% 3、药物本身的原因 主成分 辅料 工艺 试验操作过程 锥体效应 粘壁 转篮筛网等 总体评价-变异范围 药物本身的原因举例 总体评价-变异范围 试验设计的原因举例 总体评价-变异范围 溶出介质 溶出介质选择的基本原则 应考察API及制剂的理化性质和介质对API的影响： 溶解性 稳定性 尽可能模拟药物在体内释药过程的环境 溶出介质 漏槽条件（SINK CONDITION） 在静态循环溶出装置中 随着溶出的进行 杂质中药物浓度↑ 浓度梯度（Cs-C） ↓ 扩散动力↓ 溶出速度↓ ☆漏槽条件：溶出介质量应超过药物全溶时所需量，至少3倍以上。 ☆如果溶出介质的区分力足够，且经过验证，不满足漏槽条件也是允许的。 溶出介质 释药介质的基本种类 1、水（适合非pH依赖释药） 2、 pH1.2-6.8的溶液（速释制剂） 3、 pH1.2-7.5的溶液（缓释制剂） 4、人工胃液2h+人工肠液 5、水+表面活性剂（SDS或SLS、胆酸盐等） 6、缓冲盐水+表面活性剂（SDS或SLS、胆酸盐 等） 7、有机溶媒（不推荐） 8、其他如：结肠、口腔、眼内释药等特殊介质 溶出介质 关于表面活性剂和有机溶剂 有机溶剂：在进行工艺摸索溶出比对时可以使用，在拟定质量标准时不建议使用。 表面活性剂： 1）必要时可添加。 2）所使用浓度应在多水平进行考核。 3）应通过考核耐用性，确定是否规定表面活性剂的纯度。 所用缓冲盐与酸的浓度如影响溶出效果时，也应予以考察。 其他因素 溶出介质 体积 溶出介质 脱气处理 溶出介质 溶出介质 酶 允许添加酶的原因：因明胶表面会产生交联，影响溶出度测定结果，但在体内由于酶的作用，不会影响药物的体内释放。 加酶的时机：当胶囊和明胶包衣片的溶出检查结果不符合规定时，可在溶出介质中加入适量的酶。 加酶的方式：pH小于6.8的可加胃蛋白酶，pH大于等于6.8的可加胰酶重测。 中国药典2015版删除了相关内容。 体内外相关性溶出介质的选择 吸收部位已知，确定转运机制 吸收的限速步骤是溶出还是渗透 选择生物相关性溶出介质 溶出介质 仪器/搅拌装置 仪器 沉降篮 搅拌装置 溶出仪器 溶出仪器 溶出方法 篮法 桨法 桨碟法 转筒法 流通池法 往复筒法 小杯法 篮法与桨法 溶出仪器 溶出仪器 篮法与桨法 一般要求 符合药典相关规定 几何学与垂直度 晃动 篮与桨的垂直 搅拌速率 篮与桨的惰性 篮与桨的大小 最常用的口服固体制剂溶出 方法 篮法适用于： 易于漂浮的剂型（胶囊） 内容物分散缓慢的剂型（缓释制剂） 桨法适用于片剂、混悬剂 溶出仪器 其他装置适用制剂 1、桨碟法和转筒法：透皮制剂 2、流通池法：API溶解性很差的缓释制剂 3、往复筒法：微丸缓控释制剂 4、小杯法：小型桨法 往复筒法与流通池法 溶出仪器 往复筒法与流通池法 往复筒法要求 往复筒平稳、垂直 实验室无振动 往复运动的速率恒定，差异在±5% 能观察到样品和往复筒的仪器为好 流通池法要求 速度恒定 泵的配置、滤器孔径、待测制剂的组分的适配 样品池保持层流，避免涡流 7池配置，一个为对照品 适合难溶制剂、缓释制剂、pH梯度等研发工作 溶出仪器 防止漂浮 金属线缠绕 注意惰性，注意记录 沉降篮 溶出仪器 溶出仪器 转速的选择及其依据 ☆ 无特殊要求时，一般为25r/min的整数倍 转速↑ → 释药速度↑ → 溶出度↑ ，反之亦然 速释制剂应避免锥体的产生，可适当提高转速。 当转速低于25r/min时，会造