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透明质酸（HA）治疗膝骨关节炎 困扰 正常关节 骨末端由透明软骨覆盖 表面非常光滑，易于滑动 将负荷从一个骨传至另一个骨 便于运动 软骨没有神经或血管 营养来自关节液 关节炎的关节 软骨丢失，骨暴露 关节结构的完整性丧失 丧失“低摩擦性” 骨的神经末梢暴露 刺激物释放入关节 获取组织 共 521个膝关节 515 股骨 520 胫骨 486髌骨 313 供者 (145女性, 168 男性) 61.4 ± 17.6 岁 (范围: 12至 98) 年龄分布 粗略的分级结果 表面 软骨退行性病变相关因素 软骨组成 软骨组成 非特异性慢性滑膜炎 滑膜炎是引起关节疼痛和关节积液的主要原因 发生退行性变的软骨物质进入关节，加重滑膜炎 活化的滑膜细胞产生细胞因子如白介素(IL)和基质金属蛋白酶(MMPs) 滑膜信号传递 MMP1 and MMP3 （软骨细胞）凋亡与 OA 关节软骨病变的自然病程 剥脱性骨软骨炎（OCD） 研究平均随访 = 33 年 67 膝 23 儿童 53 成人 81% 成年人在诊断平均20年后发展成关节炎 OA 的治疗 OA 的治疗 OA 的治疗 前十字韧带切除方法 (ACLT) ACLT 方法 HA 治疗 OA的疗效 对OA抑制作用的测定 寻找理想的 HA 随着 HA分子量增加，粘稠度也增加 检测了 HA-50 (500,000 MW) HA-80 (800,000 MW) HA-360 (3,600,000 MW) HA-CL (交联透明质酸) ACLT后4周注射 比较 HA 结果 粘多糖含量 假性败血症 谢谢! 动物和细菌来源的HA和人体内的HA在结构上完全一致，无抗原性，无过敏反应，具有良好的生物相容性，是一种理想的生物医学工程材料。但作为填充剂，其缺点是生物降解和吸收速度比胶原更快。为了克服这一缺点，化学家将线性的HA 分子链之间进行交联（cross-linking），形成一种网状大分子，即交联HA。交联HA 的生物降解速度非常缓慢，用其做成的填充剂，填充效果维持时间比胶原长，而且无过敏性，无需作过敏试验。对于较深的皱褶，如鼻唇褶（nasolabial folds），交联HA的填充去皱效果比胶原好。交联HA填充剂的植入是非永久性的，几个月后会被组织降解吸收。根据不同的植入部位，其充填效果可维持3~9 个月，一般每年注射植入2~3次即可。 MW. molecular weight,分子量 此处1级参见第8张或第10张，其粗略分级： 1级：正常；2级：轻微纤维化；3级：明显纤维化；4级：侵蚀或溃疡 PBS:Phosphate Buffered Saline ，磷酸盐缓冲液，用于冲洗，保存 N.T. No treatment 未治疗 测定粘多糖含量反映了软骨基质的组成 吡啶啉的测定反映了软骨胶原交联保持力。只有HA80和交联HA与对照组无显著性差异，即与正常组织一样。其它均低于正常。 滑膜DNA测定表明与滑膜炎相关的细胞增殖。HA80与交联HA无炎症细胞的增殖。未引起滑膜炎。 骨关节炎中MMP-1、2、3和TIMP-1、2表达异常，引起细胞外基质异常降解，是导致关节软骨发生组织学退变的原因之一。 IL-1对于OA的疾病发生是重要的。转基因产物可以从滑膜扩散进人关节软骨中，影响软骨细胞的代谢。将IL-1受体拮抗剂转移到ACL切除后出现不稳定的膝关节滑膜衬里层细胞中，可以减轻骨关节炎软骨退变的严重程度。 IL-1和 MMP-3在退变的软骨中高表达，此处mRNA 表达条带亮度降低，说明其表达受到明显抑制。软骨退变得到控制。 HA组的软骨凋亡少于缓冲液（PBS）组和未治疗组。 一系列研究显示NO参与了软骨退变的发生和发展。NO能抑制软骨细胞增殖,促其凋亡。激活环氧合酶使PGE_2合成增多,产生炎症反应。 NO是引起实验性OA中软骨细胞凋亡的重要介质之一 补充关节内透明质酸(HA)含量，起到润滑关节面的目的；修复生理屏障，重建关节软骨的保护作用，改善关节内环境。 除直接提高关节腔内HA浓度外，还作用滑膜A细胞正反馈性的使自身HA分泌增多，且维持一定浓度和一定时间 以上动物实验，证明HA80和交联HA相对理想。下面讨论市售HA制剂。ARTZ代表了HA80， Hylan G-F 20 则是一种交联HA。 OMERACT即Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials， Synvisc（ G-F20 ）是一种含Hylan多聚体的粘性液体，它是透明质酸钠的衍生物。其适应证是镇痛药和非药物保守治疗没有取得满意疗效的膝部骨关节炎疼痛。 但这种交联HA是否适宜用在OA? 下列幻灯做了阐述。 考虑到海兰的高成本和更多局部不良反应，我们认