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大连医科大学药学院临床药理教研室 韩国柱 第1节 房室模型的确定 药代动力学系通过“速率类型”和“数学模型与隔室”这两大要素来分析药物体内动态规律的，这里十分重要的问题是要建立一个合适的房室模型，亦既房室数的确定问题，同样一组血药浓度资料，房室模型确定不当，将导致错误的结果。 一、最佳房室数确定原则 1.希望测定值能够均匀而随机地分布在拟合曲线的两侧。 2.适当地使残差平方和（S）或加权残差平方和（SW）达到最小。 如图形在一处或两处出现转折，血药浓度呈现先快后慢的衰减曲线，可初估为二室或三室模型，拟合双指数或三指数方程（方程式4-5或4-6） C=Ae-?t + Be-?t (4-5) C= Ae-?t + Be-?t + Ge-?t (4-6) 应注意的是，一个静脉注射为二室模型的药物，如果分布速率并不十分快，其口服吸收曲线可能表现为口服一室模型，这是因为缓慢的分布相为吸收相所掩盖；如该药分布十分迅速，则可表现为口服二室模型。 散点图法简单，但比较粗糙，不够准确，需采用以下方法进一步确证。 2.残差平方和或加权残差平方和判断法 将C-T数据分别按一室、二室或三室模型拟合，求出相应的C-T方程式），然后按此方程式计算出不同时间的理论血药浓度，称之为计算值，实测值与计算值之差称为残差，求出S或Sw和，S越小说明计算值与实验值契合程度就越高，因此，拟合的房室模型中，S或Sw最小者即为所求的房室模型。 例如，以此法算得口服锂盐后按一室和二室拟合的残差平方和分别为0.75和0.00513，后者比前者小146倍，说明患者对锂盐的药代动力学具有二室模型特征。 在Sw的计算中需要对数据进行权重，权重的含义在于： ? 线性动力学中，药代动力学参数的计算常将血药浓度转换为对数浓度后对时间进行直线拟合(log C – t )，在计算中常用最小二乘法，但经转换后的数据残差平方和达最小，不等于原来数据的残差平方和达最小。 ? 在测得的一组血药浓度数值中，高低浓度相差较大（如相差两个数量级）时，若实验值与计算值残差不经权重，则在最小二乘法计算过程中，低浓度数据的作用将会被忽视，而实际上低浓度实验数据对曲线的拟合都是十分重要的。由于以上原因，　在应用最小二乘法拟合药-时曲线时，需先对数据进行权重。 权重系数的确定有不同的方法,可采用: １ 1/C 1/C 2 多数文献采用1/C2（浓度倒数的平方）进行权重。 3.拟合优度r12值判断法 根据实验值与计算值按下式求得r12，在所拟合的房室模型中，r12值大的为最佳房室模型。 4.F测验判断法 F值按下式计算： Sw1及Sw2分别为第一种和第二种模型的加权残差平方和 df为自由度，即各自的实验数据点的数目减去参数的数目， iv一室模型的C-T方程式需确2个参数 (C=C0e-kt) iv二室: 4个参数 (C=Ae-?t + Be-?t ) iv三室: 6个参数 (C= Ae-?t + Be-?t + Ge-?t ) 如某实验测得12个实验数据点，则上述三种模型的df分别为10、8、6。 如算得的F值比相应自由度的Ｆ界值（５％显著水平）大，便可认为将参数的数目从i增至i+1是有意义的。 5. AIC 判断法（Akaike′s information criterion） 该法首次由日本统计学家赤池弘次（Akaike）提出，该氏从信息理论出发，提出一种信息标准（information criterion），以便对信息量作出数字上的表达，并用统计学方法确定拟合于一组实验数据的数学方程的参数数目，故称AIC法。Akaike 及Tanabe 根据随机误差遵从Gaussion分布的假设，以下列方程式定义AIC： Ｎ为实验数据点的数目 Ｐ为拟合的房室模型的相应数学方程式中参数数目（P=2n，n为房室数） Re为加权残差平方和（与方程式4-3中Sw含义相同） 在拟合的房室模型中，AIC小为好，AIC最小的数学方程式被认为是对血药浓度时程的最佳表达，这种统计学方法谓之最低AIC测定（minimum AIC estimation，MAICE）。对于MAICE来说，不要求进行Ｆ测验及显著水平测定。如按Re及AIC判断结果