第35章-肾上腺皮质激素类药(周燕).ppt

第 35 章  ;2. 化学结构及构效关系;1.肾上腺皮质激素的生理来源;发现历史： 1929年，Hench发现糖皮质激素的治疗作用；1948年， Hench将糖皮质激素用于治疗急性风湿痛 1948-1970，糖皮质激素的治疗范围迅速扩展到多种疾病。 现在，已充分了解糖皮质激素，问题是如何正确使用。;[生理作用] 生理剂量下主要影响三大类物质和水盐代谢，当剂量过大或长期应用时，可导致各种物质代谢紊乱，以下其不良反应和并发症的主要原因。;糖代谢: 糖原异生??肝、肌糖原合成?； 抑制细胞对糖的摄取和氧化利用、使血糖升高、糖尿（严重时）。 ;水、电解质代谢:留钠排钾?水钠潴留、低血钾、高血压；增加钙磷排泄?骨质疏松、自发性骨折。雄激素样作用：多毛等。; 对抗应激环境和恶性刺激:调节机体代谢，保护机体免受损害;【药理作用】;;必须注意：炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程，故glucocorticoids在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合 。;4．机制(本科用)： Glucocorticoids的大部分作用是通过与细胞质中的glucocorticoid受体(GR)结合，经过复杂的信号转导，增加或减少靶基因的表达来实现的;;;(1) GCS-GR与 nGRE结合，阻碍转录因子(AP-1)，细胞因子合成减少，抗炎.;（1）抑制细胞因子：如白介素IL－I，IL－3，IL－4，IL－5，IL－6，IL－8等。肿瘤坏死因子α（TNFα），巨噬细胞集落刺激因子（GM－CSF）， （2）抑制巨噬细胞中一氧化氮合成酶（NOS） （3）诱导脂皮素合成增加，抑制磷脂酶A2，抑制炎症介质：如白三稀（LT），前列腺素（PG2） （4）诱导ACE,?缓激肽; 对细胞和体液免疫均抑制，但对细胞免疫抑制作用更强，后者在大剂量时才明显。抑制免疫反应多个环节;(1)抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。(2)破坏淋巴细胞(3)使淋巴细胞移行至血管外组织 (4)大剂量可抑制B细胞转化为浆细胞?抗体生成?;Glucocorticoid的快速效应机制 大剂量glucocorticoid的抗过敏作用常常在用药几分钟内发生，这显然与其基因效应不符合。现已证明细胞膜上还有类固醇受体，glucocorticoid的快速非基因效应与细胞膜类固醇受体密切相关。目前这一受体的主要结构已清楚，并已被克隆。对glucocorticoid快速效应及膜受体的新认识，使激素的作用机制得到了新阐明，也为临床应用提供了更好的理论依据。 ;3、抗毒作用： 机体对内毒素耐受力?、表现为解热，改善中毒症状，但不能中和内毒素，对外毒素损害亦无保护作用。;4、抗休克作用： 超大剂量可对抗各种严重休克，特别是中毒性休克。可能的抗休克机制：;加强心收缩力，扩张收缩的血管 稳定溶媒体膜，使心肌抑制因子生成? 改善微循环：降低血管对缩血管物质的敏感性，改善重要器官供血氧。 机体对内毒素耐受力?、表现为解热，改善中毒症状。; 1.稳定溶酶体膜(membrane of lysosome)，阻止或减少蛋白水解酶(proteinase)的释放，减少心肌抑制因子(myocardio-depressant factor，MDF)的形成。 2.降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血流动力学恢复正常； 3.增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量； 4.提高机体对细菌的耐受能力。 ;5、对血液及造血系统的作用：（1）红细胞?、血红蛋白?、血小板?、纤维蛋白原?；（2）中性粒细胞?，但功能?；（3）嗜酸粒细胞及淋巴细胞?。;6、其他作用：(1)使中枢神经系统兴奋?欣快、失眠、可诱发精神失常和癫痫。;【体内过程】 脂溶性高，口服容易吸收；局部给药也可吸收。 可分布于全身，以肝中含量最高 主要在肝脏生物转化 代谢物主要由尿中排泄 ;【糖皮质激素分类】 1．短效：氢化可的松，可的松2．中效：氢化泼尼松（强的松龙），泼尼松（强的松）3．长效：地塞米松，倍他米松，口服易吸收，大部分与血浆蛋白成结合状态;;【临床应用】1．替代治疗：用于急慢性皮质功能减退症，脑垂体前叶功能减退或肾上腺次全切除术后作替代治疗。（小剂量）;2．严重感染或炎症（大剂量）  （1）适用于伴有毒血症的感染，如中毒性菌痢，暴发型脑膜炎，中毒性肺炎，急性粟粒性结核等。在足量有效抗菌药前提下使用。 （2）病毒感染一般不用激素，但对严重传染性肝炎，流行性腮腺炎，麻疹，乙脑等也有缓