第九章 组织代谢药物.ppt

第九章 影响组织代谢的药物 ;肾上腺皮质;;CNS;化学 1、皮质激素的基本结构为类固醇，在甾核C3上的酮基和C17上的二碳侧链（β-CO-CH2OH）及C4-C5之间的双键是皮质激素的必需结构。 2、糖皮质激素和盐皮质激素结构上的主要区别：糖皮质激素C17上有α-羟基，C11上有氧或羟基，盐皮质激素则无，即使C11上有氧也与C18相连。 3、改造基本结构可获得多种药物，若使可的松上的C1-C2键改为双键，可得泼尼松，在此基础上C9上加氟，C16α-位或β-位改为甲基可得地塞米松。 ;肾上腺皮质激素基本结构;;; 作用机理 糖皮质激素为类固醇化合物，具有脂溶性，可以通过靶细胞的细胞膜，进入细胞内，与细胞浆中的受体结合。结合后形成具有活性的激素—受体复合物。激素—受体复合物迅速进入细胞核内，选择性地与染色质中非组蛋白（酸性蛋白）结合，消除该部位的抑制状态，启动该部位DNA基??进行转录，生成特殊的mRNA，进一步翻译为有一定生理活性的蛋白质，发挥其调节代谢的作用，从而影响细胞的功能。另外，在超生理剂量时，能稳定溶酶体膜，不需要通过受体发挥抗炎作用。 ;作用 1、对物质代谢的作用 ⑴、对糖代谢的影响 糖皮质激素可以抑制参与葡萄糖代谢的一些酶（葡萄糖激酶、乳酸脱氢酶）的活性而干扰葡萄糖的代谢，从而抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使血糖升高。促进糖原异生，使肝糖原和肌糖原含量升高。 ⑵、对蛋白质代谢的影响 促进多种组织的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成，提高血液中氨基酸的水平以及增加尿氮排出量，易导致负氮平衡。; ⑶、对脂肪代谢的影响 一方面促进脂肪的分解，升高血液中游离脂肪酸的水平；另一方面促进脂肪的合成，使体内脂肪重新分配，四肢分布较少，面部和躯干部分布较多。 ⑷、对水盐代谢的影响 天然糖皮质激素具有保钠排钾的作用，但必须长期大剂量使用时才出现；还具有降低血钙作用，原因为抑制小肠对钙的吸收和肾小管对钙的重吸收；对抗抗利尿激素（ADH）的作用，有利尿的效果。;2、抗炎作用 炎症是机体对各种有害刺激产生的一种防御反应。分为以渗出为主的急性炎症和以增生为主的慢性炎症两种。糖皮质激素在急性炎症初期可降低毛细血管的通透性、减少血浆渗出、减轻水肿，减少白细胞的渗出和浸润，从而缓解炎症部位的红、肿、热、痛。对于慢性炎症或急性炎症后期，糖皮质激素可以抑制毛细血管新生和纤维母细胞增殖，因而延缓肉芽组织的生成，防止炎症引起的疤痕和黏连。 ;抗炎作用机理 ⑴、稳定溶酶体膜：溶酶体中含有多种水解酶以及参与炎症反应的多肽因子。水解酶可以使血浆和组织中蛋白质分解产生5—羟色胺、缓激肽等致炎物质。所以糖皮质激素稳定溶酶体膜具有抗炎作用。 ⑵、收缩血管和降低毛细血管的通透性：糖皮质激素可增强血管平滑肌对儿茶酚胺类的敏感性，使小血管张力增高，收缩正常或已损伤的毛细血管，还可以对抗炎症介质扩张血管的作用，所以可减轻局部充血和体液渗出。糖皮质激素可抑制透明质酸酶使毛细血管中的透明质酸不被分解，维持毛细血管的完整性，降低其通透性，使病灶部位的渗出液和白细胞浸润减少。 ⑶、抑制致炎物质的产生和激活：抑制前列腺素、白三烯、组胺和激肽等物质。 ;抗炎作用机理 ⑷、对抗趋化因子和移行抑制因子的作用，抑制炎性细胞向炎症部位渗出和聚集：糖皮质激素可刺激单核细胞及巨噬细胞产生一种多肽素（即多形核粒细胞游走抑制因子），此外还可对抗致敏淋巴细胞和抗原发生作用时产生的巨噬细胞移行抑制因子（MIF） ⑸、抑制肉芽组织形成：糖皮质激素可直接抑制纤维母细胞的DNA的合成，影响细胞分裂，从而阻碍毛细血管和纤维母细胞的增生，并可以抑制结缔组织的粘多糖合成，抑制胶原纤维合成，促进其分解，从而阻止肉芽组织的形成。 ;3、抗免疫作用 糖皮质激素具有抑制免疫过程中多个环节的作用，因此可以解除多种过敏性疾病的症状，也可以减轻器官移植中的排斥反应。 ⑴、抑制巨噬细胞对抗原的摄取和处理 进入机体的抗原，只有被巨噬细胞摄取和处理后，才具有免疫抗原活性，形成Ag—RNA复合物。才能被T淋巴细胞和B淋巴细胞识别，产生免疫反应。而糖皮质激素可干扰巨噬细胞对颗粒性抗原（细菌、红细胞）的处理，不影响可溶性抗原的处理。 ;⑵、抑制免疫活性淋巴细胞的生成或促进其分解，引起淋巴细胞解体原因是由于淋巴细胞内脂肪分解产生的脂肪酸堆积所致。 ⑶、阻碍浆细胞产生抗体，一方面抑制B淋巴细胞和辅助T淋巴细胞，从而减少抗体来源，另一方面是由于抑制蛋白质的合成。 ⑷、抑制肥大???胞释放组胺等活性物质，可减轻免疫反应引起的炎症变化。 ⑸、干扰补体参与免疫反应，影响补体的激活。 ;4、抗毒素作用