明胶酶与特发性肺纤维化 陈娟.docVIP

精品论文 参考文献 明胶酶与特发性肺纤维化 陈娟 南华大学附属第二医院（呼吸内科） 湖南衡阳 421000 摘要：肺纤维化分为两个阶段：早期肺泡炎及晚期肺纤维化形成。在肺泡炎阶段，肺泡上皮基底膜损伤是关键事件。基底膜裸露和破坏后，肺泡上皮修复紊乱，炎症细胞、纤维母细胞等进入肺泡腔，细胞外基质过度沉积而肺纤维化。肺泡上皮基底膜是一种细胞外基质（ECM），其中，Ⅳ型胶原是主要成分。明胶酶是降解Ⅳ型胶原的主要酶，包括明胶酶A(MMP-2) 和明胶酶 B(MMP-9) 。本文就明胶酶及其与肺纤维化的关系加以综述。 关键词：肺纤维化;明胶酶;Ⅳ型胶原 特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是病因不明的一类慢性、进行性、不可逆的、致命性的间质性肺疾病，以肺泡上皮细胞损伤 、成纤维细胞大量增生和细胞外基质( extracellular matrix,ECM)聚集增多为病理特征。确诊后只有3~4年的中位生存期[1]，是各种慢性肺部疾病最终的共同通路。肺泡上皮基底膜是一种ECM，其中，Ⅳ型胶原是主要成分。各种原因导致的基底膜损伤在肺纤维化过程中是关键事件。近年来多项研究表明,基质金属蛋白酶( matrixmetalloproteinases, MMPs)尤其是明胶酶(gelatinase )在肺纤维化形成过程中作用重大，明胶酶是降解Ⅳ型胶原的主要酶类。本文就明胶酶与肺纤维化及其关系做一综述。 1明胶酶 MMPs是一组锌离子依赖性蛋白酶超基因家族, 具有结构与功能同源性。因结构中含有金属离子而得名。锌离子位于酶活性中心部位，与酶活性有关。钙离子在酶的活化过程中维持膜的稳定性。作为最重要的一类降解ECM的蛋白酶类，迄今为止已发现至少有23种，分为胶原酶（collagenases）、明胶酶、基质溶解素(stromelysins)、基质溶解因子(matriltsins)、模型基质金属蛋白酶（MT-MMPs）及其他，其中明胶酶是降解Ⅳ型胶原的主要酶类，包括明胶酶A(MMP-2) 和明胶酶 B(MMP-9)。MMP-2还可降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原。 1.1结构与来源 MMPs具有结构同源性，与其他MMPs家族一样，明胶酶含有三个基本结构域，包括信号肽、前肽和催化结构域。前者由17~29个氨基酸组成。前肽结构域包括77~87个氨基酸，其中有一个高度保守的氨基酸序列，内含的半胱氨酸主要作用是维持MMPs酶原形式。前肽结构域被水解后，酶原形式被激活。催化结构域中含有一段十分保守的氨基酸序列，对酶的催化活性起重要作用。现认为可能与其中的三个组氨酸与酶活性中心部位Zn2 +结合而形成配位键有关。所有MMPs（MMP-7除外）还存在一个特殊结构，即位于碳末端的一个血结合素样结构域，目前这个结构域的功能不十分清楚，有研究显示，它可能在MMPs与ECM成分或与MMP组织抑制剂的结合过程中发挥作用[2]。而与其他MMPs不同的是，明胶酶的催化结构域中还存在一个FN样结构域，研究证实它作用于明胶酶与底物明胶的结合过程中。特殊的是，明胶酶B还存在一个富含脯氨酸的a2 ( V) 胶原样的结构域，位于其催化结构域和血结合素结构域之间，该结构域的功能目前还有待明确。 MMPs在体内的表达激活以及对底物的分解过程都受到严格的调控。在肺的正常生理情况下，MMPs可适当表达，但检测水平低，是由肺上皮细胞产生的，利于气管分支及气管腺体的生成。在各种原因致肺泡炎症和损伤过程中，炎症细胞、成纤维细胞等浸润，MMPs会大量的产生，迁移到创伤或感染组织，起到抵御肺部病变、修复受损的ECM的作用。以明胶酶为例，在肺纤维化过程中，肺成纤维细胞、巨噬细胞、上皮细胞和中性粒细胞均有不同时期不同程度的增加，尤以肺纤维化早期显著。 1.2调节 1.2.1 基因转录水平调节 与其余MMPs家族一样，明胶酶生物合成的变化与基因转录率的调节有关。而基因转录率受激素、生长因子、癌基因和细胞周期素等因素影响，其中多种细胞因子对其影响最大。多项研究表明，白细胞介素-I，II (IL-1，2)、表皮生长因子(EGF) 、血小板衍生生长因子 ( PDGF)、转化生长因子alpha;(TGF-alpha;)、肿瘤坏死因子alpha;(TNF-alpha;)均能上调 MMPs的表达[3-5]。我们知道，TGF-beta;是肺纤维化发生过程中的重要细胞因子，有研究表明TGF - beta;能够上调明胶酶的水平，其机制是通过调节明胶酶3prime;端非翻译区的一些结合蛋白的表达水平来实现的，这些结合蛋白与信使RNA稳定性有关。另外，也有