地洛他定、阿莫西林和盐酸二甲双胍体内分析方法的建立及其制剂在人及动物体内的药动学研究.pdfVIP

中国药科人学硕士论文 摘 要 地洛他定、阿莫西林和盐酸二甲双肌体内分析方法的建立 及其制剂在人及动物体内的药动学研究 随着药物研究水平的不断提高，人们对药物制剂与临床疗效之间的关系有 了重新评价.相同化学结构、相同含量、相同剂型、甚至同一生产厂家不同批 号的同一种药品，应用于临床却可能产生不同的疗效。因此研究药物及其制剂 在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物剂型方面因素和机体生物方 面因素对药物疗效的影响，从而为新药筛选、剂型设计、处方优化、生产工艺 改进、制剂质量评价及临床合理用药提供科学依据，己经越来越受到药学工作 者的关注与投入。 由于生物样品成分复杂、干扰严重且所含药物浓度低，建立合理的分离、 纯化和定量分析方法是体内药物分析的关键。本论文应用液相色谱一质谱联用、 高效毛细管液相色谱和高效液相色谱等现代药物分析仪器与技术，分别建立了 地洛他定、阿莫西林和盐酸二甲双肌的生物样本分析方法，并对三种药物的普 通和控缓释剂型在人及动物体内的药代动力学行为进行研究。论文包括以下三 部分工作: 一、液质联用法测定地洛他定胶囊的人体相对生物利用度及其药代动力学研究 由于地洛他定服药剂量小(10mg/片)，在人体内血药浓度仅为ng级，常规 液相方法的灵敏度无法满足测定要求。本论文建立了人血浆中地洛他定的 LC/M5测定方法。血浆样品加入内标盐酸氟西汀，在碱化条件下加入乙酸乙醋 液液萃取，萃取液浓集后上C,:柱色谱分离，质谱选择性检测地洛他定和氟西汀 的准分子离子峰。地洛他定血浆样品浓度在0.1-30.Ong/ml范围内线性关系良 好，r=0.9998;血浆样品最低检测浓度为0.05ng/ml;高、中、低浓度回收率 分别为81.1%,92.9%,97.5%;高、中、低浓度的日内变异系数小于2.9%，日 中国药科大学硕士论文 间变异系数小于10.5%;血浆样品在冷冻储存条件下15天内稳定。符合生物样 品分析要求。 生物等效性试验采用双交叉试验设计，20名受试者单剂量口服受试制剂地 洛他定胶囊和参比制剂地洛他定片20mg后，测定其经时血药浓度，并估算其药 代动力学参数。 试验结果表明地洛他定胶囊的人体相对生物利用度为96.04士11.10%，表 观消除半衰期为13.41士3.34h，达峰时间为2.35士1.48h，峰浓度为15.07士 4.49ng加1，平均驻留时间为 17.98士3.90h;地洛他定片的表观消除半衰期为 13.6013.32h，达峰时间为2.2810.77h,峰浓度为14.8814.05ng/ml，平均 驻留时间为18.31土4.25h。经统计学检验两制剂的AUC,Cmax,Tmax和MRT均 无显著性差异。地洛他定胶囊与地洛他定片生物等效。 二、高效毛细管液相法测定阿莫西林犬体内血药浓度及其缓释片的药代动力学研究 阿莫西林极性大、水溶性强的性质与血浆中的内源性杂质很相似，这给生 物样品的前处理和色谱分离造成困难。在考察过氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酷、 正己烷等试剂，提取效率均较低之后，本论文采用蛋白沉淀法，样品中加入6% 高氯酸去蛋白后直接用高效毛细管液相测定Beagle犬体内的阿莫西林血药浓 度。阿莫西林血浆样品浓度在 0.43-43.101,g/ml范围内线性关系良好， r=0.9989;血浆样品最低检测浓度为0.2itg/ml;低、中、高浓度的回收率分 别为97.5%,95.6%,93.9%:低、中、高浓度的日内变异系数小于7.1%;日间 变异系数小于11.4%:血浆样品在冷冻储存条件下10天内稳定。符合生物样品 分析要求。 8只Beagle犬单剂量和多剂量交叉口服给药受试制剂阿莫西林缓释片和参 比制剂阿莫西林分散片。 在单剂量试验中，阿莫西林缓释片的相对生物利用度为100.4士13.9%，表 观消除半衰期为1.50士0.40h，达峰时间为2.6土0.8h，峰浓度为18.00土5.05 中国药科大学硕士论文 ug/ml;分散片表观消除半衰期为1.2710.45h，达峰时间为1.6士0.4h，峰浓 度为22.05士3.411,g/mla 在多剂量试验中，阿莫西林缓释片的相对生物利用度为97.2士10.