第五章 消化系统药物PPT.ppt

早年的研究 七十年代初，无意发现高剂量的Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂 镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关 揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制 5-HT3受体 5-羟基色胺（5-HT）具有多种生理功能 神经递质 自身活性物质 3个亚型 选择性激动剂和拮抗剂的不同 受体-配基亲和力 受体的化学结构 细胞内转导机制 先导化合物 以5-HT，和Metoclopramine为先导 吲哚环结构 苯甲酰胺类 苯甲酰胺类化合物 改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基 在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine 咔唑酮的母核 吲哚并环己酮 选择咔唑酮曼尼希碱为先导 六十年代末发表 抗精神病作用的研究的初步工作 成熟的合成方法 2，药理作用及应用 强效 5-HT3受体拮抗剂 止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1% 高选择性 对5-HT1、5-HT2、肾上腺素α1,α2、?β1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用 无锥体外系的副作用，毒副作用极小 癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 Ondansetron可有效地对抗该过程 治疗癌症病人的恶心呕吐症状 辅助癌症病人的药物治疗 预防和治疗手术后的恶心和呕吐 西咪替丁在治疗上的成功 改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。 胃溃疡的手术治疗 西咪替丁在商业上的成功 上市时20美元100粒。 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。 1988年的诺贝尔生理医学奖 2，理化性质 碱性 水解性 水解产物 氨甲酰胍 胍 3，体内代谢 口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的 70% 药物的大部分以原形随尿排出 12小时排除40-50% 4，临床作用 治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持治疗 可用于增强免疫功能 副作用 与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用 停药后可消失 二，雷尼替丁 Ranitidine 第二个上市的H2受体拮抗剂 作用 用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效 雷尼替丁的副作用 较西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小 三，其它H2受体拮抗剂 H2受体拮抗剂的构效关系 五元杂环 脒脲基团 罗沙替丁 二、质子泵抑制剂 Proton Pump Inhibitor 质子泵抑制剂的作用特点 1、作用面广 2、作用最强 3、作用专一，选择性高，副作用较小 一，奥美拉唑 1，奥美拉唑的发现 早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中 利多卡因 替莫拉唑 2，奥美拉唑的理化性质 弱酸弱碱性 水溶液中不稳定 对强酸 不稳定 应低温避光保存 弱酸性 弱碱性 3，作用机制 次磺酰胺的前药(prodrug) 作用机制 药物与质子泵以共价键结合 4，临床作用 治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效 对卓、艾二氏综合症患者有效 特点 比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位 5，其它质子泵抑制剂 吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。 兰索拉唑 泮妥拉唑 雷贝拉唑 亚砜化合物的光学活性 硫上两个烃基不同时，硫有手性 亚砜具光学活性 6，质子泵抑制剂的缺陷 不宜长期连续使用 长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 导致高胃泌素血症 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂 非共价件键的结合 研究中的可逆的质子泵抑制剂 第二节　止吐药 　Antiemtic 一，呕吐及止吐药的分类 人体的本能 将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁、剧烈的呕吐 妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍 发生食管贲门粘膜裂伤等并发症 呕吐反射环 多种神经递质影响 止吐药 组胺受体拮抗剂 乙酰胆碱受体拮抗剂 多巴胺受体拮抗剂 5-HT3受体拮抗剂 二，昂丹司琼 * 咔唑环上的3位碳具有手性 （R）体的活性较大 使用外消旋体 现光学活性的（R）体正在作为新药申报 1，发现 在近代生理生化研究基础上得到的