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第九章 手性分离技术 chiral separation ;COOH;1 手性问题的重要性;?;沙利度胺（Thalidomide）; 20世纪90年代后，许多国家规定，凡结构中具有不对称因素的药物，即“手性药物”，必须拆分其相应的立体异构体，并分别研究其药理、毒理和药物代谢性质。对已上市的消旋体药物，要重新评价其光学异构体的性质。对新申报的药品，一开始就要合成其光学异构体。 现在，对农用化学品以及排放的手性污染物也引起人们的高度重视。;多效唑（paclobutrazol）;掺假食品和饮料的鉴别 ;手性问题的重要性小结;手性分离和分析的重要性;2 获得单一对映体的途径; ● 天然手性库：从自然界存在的光活性化合物提取得到，如氨基酸、羟基酸、糖、生物碱和萜类等为原料，采用保持原构型、转化或手性转换等方法合成手性化合物 ●??不对称合成：采用手性辅助基、手性配体、手性催化剂对前手性底物进行选择性反应 ●??外消旋体拆分：常规合成方法得到外消旋体产物，如何将它们进一步分离;3???外消旋体拆分方法;3.1 结晶拆分法;接种晶体拆分法;D,L氯霉素的母体氨基醇的结晶拆分示意图 ;3.2 生物拆分法;图5 D,L－苯基甘氨酸外消旋体的酶拆分; 用微生物酶拆分外消旋体，比化学拆分法具有明显的优越性： （1）酶催化反应通常具有高度立体专一性； （2）副反应少，产率高，产品分离提纯简单； （3）反应条件较温和，如0 ~ 50℃，pH接近中性； （4）酶无毒，易降解，不会造成环境污染，适于规模生产。 用酶拆分外消旋体氨基酸特别重要。因为多数合成氨基酸消旋体不易用化学方法拆分，而酶法拆分却非常有效，可用于制备旋光性氨基酸。;3.3 化学拆分法;化学拆分法原理;(+); 化学拆分的关键是选择合适的拆分剂和拆分溶剂 ◆ 拆分剂 （1）容易与外消旋体中的两个对映体结合生成非对映异构体。拆分后，又容易再生出原来的对映体。如酸碱反应。 （2）所形成的非对映异构体溶解度有较大的差别，其中之一容易结晶。 （3）拆分剂应达到旋光纯。从原理上，拆分后对映体纯度不会超过拆分剂纯度。假定拆分剂(-)-B碱的旋光纯度为90%（即含有10%的(+)-B），被用来拆分(±)-A酸，那么所形成的盐中将有10%的含量。;（4）拆分剂应廉价易得，或可方便回收 一些常见的手性拆分剂： 碱性拆分剂：（-）-马钱子碱、（-）-番木鳖碱、D-（-）-麻黄碱等； “管制药品！” 酸性拆分剂：（+）-酒石酸、（+）-樟脑酸、（+）-樟脑酸-10-磺酸、L-（+）-谷氨酸等。 醇类化合物可以用异腈酸酯转变为非对映异构的氨基甲酸酯，也可以用手性酰氯（或酸酐）转变成酯拆分。 醛、酮则常用氨或胺的衍生物转变为腙、缩氨脲、肼亚胺等非对映体拆分。;Dutch Resolution（家族拆分剂法）;3.4 色谱拆分法;4 高效手性分离技术;4.1 手性分离基本策略;4.2 手性分离原理; 衍生后两种非对映体的检测器响应可能不同，不宜按归一化计算对映体纯度。 手性试剂衍生位置应靠近对映体样品的手性中心，以求获得最大的分离效果。过大的衍生试剂可能会缩小样品理化性质的差异，造成分离困难。 作制备用的手性衍生剂要求它的衍生化和去衍生化反应都容易进行，且总收率要高，生成的非对映体具有更大的分离性（有利于提高制备量）。; 例如将氰醇衍生成Mosher酯后，可用GC或HPLC进行分离测定。苯乙醇氰Mosher酯可用毛细管气相色谱（Durabond DB-5 ，0.3×30 m柱)分离测定：而4-甲氧基苯乙醇氰Mosher酯可用高效液相色谱（Nucleosil 100-5柱）分析。;2)???手性色谱; 与手性衍生法色谱分析不同，对映体组成的测定精度与手性固定相所用的对映体纯度无关（固定相的对映体纯度只影响拆分因子α的大小）。 手性色谱可以通过两种方式进行： 手性固定相法 手性添加剂法 手性拆分原理包括主-客体作用、络合作用、配体交换、相分离、离子交换等。核心是分子手性识别作用，即对映体与固定相（或添加剂）间的相互作用涉及到分子立体选择性。;三点作用模型 ; 手性固定相具有很强的特征性，一个固定相往往只能拆分一类或几类对映体。 手性色谱的另一个特点是将Pirkle型手性固定相的手性变成相反构型，可使对映体洗脱顺序颠倒过来。 研制新的手性固定相，解决不同类型手性化合物的分离是手性色谱发展的前沿领域。;手性添加剂法;TLC分离芳香醇胺对映体;HPLC拆分氧氟沙星;环糊精结构;手性添加剂法拆分苯基琥珀酸;4