SFP对骨质疏松模型大鼠的防治作用及细胞药效学研讨.pdfVIP

M045 SFP 对骨质疏松模型大鼠的防治作用 及细胞药效学研究* ** 应汉杰 吕浩 赵谷林 魏秀丽 （南京工业大学制药与生命科学学院，南京210009 ） 摘 要 本文对自行设计并合成的含锶化合物果糖-1,6-二磷酸锶（SFP ）进行了体外实验和体内 实验研究。实验结果发现，10-5 -7 ～10 mM 的SFP 对成骨细胞的增殖有弱刺激作用，而且能明显提 -8 高碱性磷酸酶的活性，表明SFP 对成骨细胞的分化有显著刺激作用；有效浓度大于 10 mol/l 的 SFP 具有抑制破骨细胞骨吸收的作用；100mg/kg 以上剂量的SFP 对雌雄大鼠均能提高大鼠股骨 密度 （P0.05、P0.01 ）。实验结果表明：SFP 可开发成同时具有抗骨重吸收和促骨形成的双重作 用的理想的治疗骨质疏松的药物。 关键词 SFP 骨质疏松 治疗药物 骨质疏松症是指单位体积内骨量减少, 以致骨结构改变,从而导致骨脆性增加甚至骨折。 临床表现为骨密度(BMD)降低,骨皮质变薄,髓腔增宽，骨小梁变少，易于折断。骨质疏松症 可分为原发性和继发性两种。据流行病学调查显示,该病在亚洲和拉丁美洲的发病率最高。 在60 岁以上的白人妇女中骨质疏松症患病率为25～50%[1] 。而我国60 岁以上的老年人已达 一亿多，初步估计约有3000 万患有骨质疏松症,因此骨质疏松症已成为威胁人类健康的一大 疾病。 骨质疏松症的发病原因与机理错综复杂，其治疗方法包括抑制骨丢失、促进骨形成和促 进骨矿化三个基本方面，常用的治疗药物主要药物分为抗骨吸收药物、促骨形成药物、矿化 作用药物三大类，但至今仍然没有一种毒副作用极小且长期有效的药物[2,3] 。理想的治疗骨 质疏松的药物应同时具有抗骨重吸收和促骨形成的双重作用[4] ，这是目前世界上正在研究的 治疗骨质疏松新药的主要方向,而锶同时具有以上两种作用。 鉴于锶的生物化学成果及临床化学效能，Brandi 等[5]作者将锶列为骨质疏松症治疗的三 大新对策之一。但是目前使用的含锶化合物的剂量过大，如乳酸锶的日剂量高达6.4g，S12911 的日剂量为2g/天，因此对于其母体结构仍需作较大程度的改进，为此我们设计了防治骨质 疏松的新靶分子生物技术药物SFP ，设计理由如下： 1) 锶能够参与激素的合成或增强激素的作用，比如锶能够刺激胰岛素样生长因子 （IGF-1 ） 和生长激素的生成，而IGF-1 可直接作用于成骨细胞的分化增殖功能以及作用于骨祖先 * 教育部跨世纪优秀人才培养基金和江苏省新世纪学科带头人培养基金资助 ** 通讯联系人e-mail: yinghanjie@njut.edu.cn 细胞，刺激其DNA 合成，增加有功能的成骨细胞和促进骨基质形成；同时锶又对破骨 细胞功能和分化有抑制作用，表明锶既能抑制骨重吸收又能促进骨形成，因此是一理想 1 的治疗骨质疏松的元素； 2) 但是由于锶会取代羟磷灰石晶格中的钙（尤其在骨重建区），它可能反过来影响在同一 晶格中CO 对PO 的取代，导致PO 下降，因此有必要补充适量的PO 。而SFP 中含 3 4 4 4 有大量的PO4 （约占SFP 的40% ），可能会对 CO3 对 PO4 的取代产生重大影响，避免 PO4 含量的大幅度下降； 3) 另外果糖-1,6-二磷酸作为高能基质完全可以提供金属离子锶通过主动运输进入组织和 细胞所需的能量 （作为高能化合物，FDP 的磷酸基团转移势能量为 46.5KJ/mol ，高于 ATP 的30.5KJ/mol ），以提高锶的生物学效能；