浅谈三阴性乳腺癌新辅助化疗研究的新进展.docVIP

精品论文 参考文献 浅谈三阴性乳腺癌新辅助化疗研究的新进展 瑞安市人民医院 浙江瑞安 325200 摘要：乳腺癌是女性最常见的高转移性恶性肿瘤，全球每年有120万～140万妇女患病，约有41万患者死于乳腺癌。三阴性乳腺癌占乳腺癌的10%～20%，与非TNBC相比，其肿瘤大小、组织学分级、临床分期、淋巴结转移率较高，其临床表现更加具有侵袭性，且预后更差，更容易发生内脏转移以及脑转移，病死率更高。乳腺癌新辅助化疗是通过在肿瘤手术或放疗等局部治疗前所采用化疗的方法，缩小肿瘤病灶体积，降低肿瘤分期，减少肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，为后续的治疗起到提高根治切除率或保乳手术率并减少肿瘤转移的作用。研究表明，TNBC新辅助化疗完全病理缓解率明显高于非TNBC，同时，达到pCＲ的患者预后更好，因此pCＲ可作为乳腺癌预后的重要指标。TNBC作为一种病理及临床异质的乳腺癌，对人表皮生长因子受体2靶向治疗和内分泌治疗不敏感，对化疗敏感性较高但预后差，临床上对TNBC的治疗尚没有统一的标准，三阴性乳腺癌的新辅助化疗一直是研究的热点。现就三阴性乳腺癌新辅助化疗研究的新进展进行综述。 关键词：三阴性乳腺癌；新辅助化疗；靶向药物 1细胞毒药物 1.1蒽环类药物 蒽环类药物可以破坏DNA的稳定性，是乳腺癌最常用的化疗药物之一，多项研究表明TNBC对含有蒽环类药物的化疗方案敏感。 1.2紫杉类 紫杉类药物影响基因组的稳定性，多项研究表明，加入紫杉醇的方案治疗TNBC效果更好。 1.3TNBC细胞 虽较少携带BＲCA突变，但多伴有BＲCA1功能的改变，表现为增殖率较高，即BＲCA现象，30%～50%的TNBC出现BRCA现象，此时肿瘤对铂类化疗敏感。对于伴有BＲCA突变的TNBC，单用铂类化疗，83%～100%的患者可达到pCＲ。 2靶向治疗药物 目前，很多研究集中在发现TNBC相关发病机制及分子生物学标志，努力实现TNBC的靶向治疗，提高肿瘤预后。 2.1多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 PARP通过碱基切除修复通路，在修复DNA单链断裂中起重要作用，而BRCA1和BＲCA2蛋白是同源重组修复DNA双链断裂的重要成分，当PAＲP酶活性被抑制，未修复的DNA单链断裂将转变为DNA双链断裂，而在BＲCA突变的细胞中，DNA双链修复功能降低，不能通过同源重组修复DNA双链断裂，将导致细胞死亡。 因此，在一些DNA修复功能下降的细胞中，PAＲP抑制剂是一种潜在的靶向治疗药物。BＲCA突变的乳腺癌，DNA双链的修复功能降低，研究表明BＲCA1或BＲCA2突变的乳腺癌单用PAＲP抑制剂治疗有效。很多学者研究了PAＲP抑制剂在TNBC新辅助化疗中的作用。通过对123例转移性TNBC患者进行Ⅱ期临床试验随机对照研究，发现PAＲP抑制剂Iniparib联合吉西他滨和卡铂化疗，比单纯化疗效果更好（无进展生存期分别为5.9个月和3.6个月，P=0.01；总生存期分别为12.3个月和7.7个月，P=0.01），然而进一步的Ⅲ期临床试验并没有重复出以上结果。磷脂酰肌醇3-激酶信号通路对于维持BＲCA蛋白的正常水平有重要作用，细胞系和动物实验研究发现，磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂可以降低BＲCA蛋白的水平，BＲCA蛋白水平可以提高TNBC对PAＲP抑制剂的敏感性。另外，在BＲCA1表达降低的乳腺癌动物模型中，PAＲP抑制剂奥拉帕尼和磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂NVP-BKM120联合用药肿瘤生长速度是其中单个药物治疗的1/14。 2.2血管内皮生长因子抑制剂 血管内皮生长因子抑制剂可以阻止肿瘤新血管的生成。贝伐单抗是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性，进而减少微血管生成并抑制转移病灶进展。研究表明，贝伐单抗的抗癌作用主要体现在激素受体阳性的乳腺癌，而对TNBC作用较弱。最新的Ⅲ期临床研究表明，加入贝伐单抗可以提高pCＲ率，但其是否可以降低复发率和提高总生存时间尚不确定。基于大多研究否认其有效性，反而增加了细胞毒性，美国食品药品管理局已经撤回对于贝伐单抗在乳腺癌，包括TNBC中应用的批准，而欧洲仍在然继续使用。 2.3表皮生长因子受体抑制剂 TNBC中表皮生长因子受体过表达，所以也作为药物治疗的潜在靶点，西妥昔单抗可以结合表皮生长因子受体的细胞外区域，进而抑制其激活。Ⅱ期临床研究，一组用卡铂和伊立替康治疗，另一组另外加西妥昔单抗治疗，结果表明加西妥昔单抗组缓解率更高，但其无进展生存