病毒蛋白与细胞因子相互作用的生物学效应研究.pdf

2007年中国微生物学会学术年会 115 病毒蛋白与细胞因子相互作用 的生物学效应 吴建国 (武汉大学生命科学学院 病毒学国家重点实验室，武汉，430072) 病毒蛋白与细胞因子相互作用的生物学效应是病毒感染与致病的基础，围绕这一 重要科学问题，我们开展了病毒蛋白与细胞因子相互作用在导致细胞炎症反应、肝癌发 生发展以及宿主抗病毒反应中的作用及其分子机制研究。 SARS病毒感染引起严重肺部炎症和损伤，从而导致严重呼吸遭综合症(SARS)。 环加氧酶一2(COX一2)是一个可诱导的基因，在人体正常组织及细胞中处于沉默状 态，在病毒感染等条件下被激活而表达。有研究表明COX一2的表达与机体炎症反应 密切相关。在研究SARS病毒导致宿主炎症反应的分子机制时，通过筛选SARS病毒全 基因组的基因，我们发现SARS病毒S和N蛋白能分别激活炎症因子COX一2的表达。 实验证明S蛋白是通过两条信号传导途径(钙依赖通路PKCe／ERK／NF—KB以及非钙 点来激活COX一2的表达；N蛋白则是通过直接与COX一2启动子上的NF—KB和C／ EBP位点结合而激活该基因的表达。初步阐明了SARS病毒感染诱导细胞炎症反应的 分子机制。 乙肝病毒x蛋白(HBx)在肝癌发生发展起重要作用，但其作用机制至今不完全清 楚。在研究HBx的功能及其作用机制时，我们证实HBx具有抑制癌细胞、促进正常细 胞转化的功能。同时发现HBx与肿瘤因子Ras协同作用能促进细胞凋亡，而两者分别 作用却无此功能。实验证明HBx或Ras在裸鼠中能诱导肿瘤的产生，但两者协同作用 时却能抑制肿瘤的生长。进一步研究表明HBx与Ras协同作用后，通过诱导死亡配体 FasL，激活easpase一8，降低线粒体跨膜电位差，促使细胞色素C释放，导致细胞凋亡， 从而抑制肿瘤生长。提出了病毒蛋白HBx与肿瘤囚子Ras协同作用导致生物学功能 改变的分子机制 在研究乙肝病毒感染导致肿瘤发生发展中的作用时，我们还分离到一种新的与乙 肝病毒相互作用的细胞因子YueF，发现YueF在多种正常细胞和正常组织中高表达，在 多数肿瘤细胞和癌组织中低表达或不表达。证实YueF超表达后能促进肿瘤细胞凋 116 2007年中国微生物学会学术年会 亡、抑制肿瘤细胞生长和抑制正常细胞凋亡；用小干扰RNA沉默YueF表达后能促进正 常细胞增殖；小动物实验表明YueF能抑制裸鼠肿瘤和小鼠肿瘤的生长，证明YueF是 一种新的广谱肿瘤抑制因子。此外，初步研究结果提示YueF可能是通过激活肿瘤抑 制因子p53而行使其抑制肿瘤生长的功能。 乙肝病毒和丙肝病毒感染是造成肝细胞坏死、肝细胞炎症以及原发性肝细胞癌的 重要原因。由于有着共同的感染途径，两种肝炎病毒混合感染率较高。最近的临床研 究表明，乙肝病毒和丙肝病毒混合感染容易加速相关疾病的发生发展、降低对Ot干扰 素药物的敏感性，混合感染患者的病死率明显高于单独感染患者。然而两种肝炎病毒 感染的协同作用的致病性和抗药性机理却并不明朗。我们针对以上的临床问题，研究 丙肝病毒对乙肝病毒复制能力及其对d干扰素反应的影响。通过研究发现，丙肝病毒 的NS5A蛋白能上调乙肝病毒的HBsAg、HBeAg蛋白的表达和病毒复制中间体DNA的 复制。同时发现，在用相同浓度的Ot干扰素处理细胞后，丙肝病毒NS5A能大大提高乙 肝病毒对a干扰素的抗性。研究结果初步解释了临床医学发现的现象，同时也为深入 阐明丙肝病毒和乙肝病毒混合感染的分子基础提供了新的信息。 吴建国 一、学习经历 1993一1996阜 美国普林斯顿大学分子生物学系，分子生物学专业，博士后 1989—1992丘 美国爱达华大学微生物学与生物化学系，生物化学专业，博士 1982—1985点 武汉大学病毒学系，病毒学专业，硕士 1978—1982年 武汉大学生物学系，微生物学专业，学士 二、工作经历 2005年一至今病毒学国家重点实验室，主任 2004年一至今武汉大学艾滋病中心，副主任 2004—2006．玺