硫酸化对海洋来源多糖抗凝、抗血栓活性的影响研究.pdfVIP

t々·五t 套母蓐洱生静覆术与瘁耳焉蜘学术童-议论文．1 2006．8．2-6 硫酸化对海洋来源多糖抗凝、抗血栓活性的影响 潘家祜 复旦大学药学院药理室(上海200032) 上获得的肝素即是这糖胺聚糖家族中一种异质硫酸化多糖。它是一个己用于临床的重耍的预防和治疗 血栓性疾病的硫酸化糖胺聚糖[1】。抗凝活性是硫酸化多糖中研究最多的性质。硫酸化基团在肝素抗凝 活性中发挥了关键作用。然而，其药代学与生物物理学上的缺陷限制了它的临床应用。因而，需要借 助肝素的启示来发展新的抗凝剂、抗血栓剂。海洋生物提供了硫酸化多糖的丰富资源。 一． 海洋硫酸化多糖来源的多样性 1．海洋褐藻来源的硫酸化多糖 海藻是具有很强抗凝活性的硫酸化多糖的丰富资源。以岩藻依聚糖(fucoidan)为代表的褐藻硫 酸化多糖已有广泛研究【2】，在此暂不繁述。 2．海洋红藻来源的硫酸化多塘 海洋红藻也是具有很强抗凝活性的硫酸化多耱的丰富资源。现从海洋红藻Gellidiumcrinale分离 多变。在其全部的a．单位中15％为2,3一双硫酸化，有50％为2．硫酸化[3】。可将该多糖的抗凝活性与 从Botryocladiaoccidentalis中分离的含有2，3．双硫酸化。单位的另。多糖相比较。前者与后者相比， 在凝血试验上抗凝活性较低。如用专一性蛋白酶和凝血抑制剂来检测。两者活性有明显差异。它们在 由抗凝血酶介导的凝血酶抑制试验上并无差异，但如用肝素共因子替换抗凝血酶，则前者需要明显较 高的浓度才能达到与后者相同的抑制效应。相反，当用Xa来替代凝血酶作为靶蛋白酶，前者的抗凝 作用要强的多。这表明，在糖胺聚糖链上2，3-双硫酸化—舡单位的比例和分布是促进其与特异蛋白酶和 凝血抑制剂相作用的关键的结构要素。 3．海洋绿藻来源的硫酸化多糖 从海藻，特别是红藻和褐藻中已获得各种有抗凝活性的硫酸化糖胺聚糖，但除了从Codium种中 分离到一些，从绿藻中获取此类抗凝剂较少。对从Codiumfragilessp．Atlanticum中分离到的抗凝剂已 II)和抗凝 有广泛研究。它们是木糖一阿拉伯糖，半乳糖结构。其抗凝活性归因于增强肝素共因子(HC 血酶111(AT111)的作用。 成，并高度硫酸化(13．1‰．S03Na)。采用人血浆，比较了它与肝素对部分激活促凝血酶原激酶时 较之要弱得多。该多糖即使在可大大延长APTT和TT的浓度下也不影响PT。它也不能增强抗凝血酶lII (AT 111)和肝素共因子Il的作用。因而，其抗凝机制与从该Codium种中分离的其他抗：疑剂有所不同 【4】。 从绿藻cpugniformis分离到的高度硫酸化的多糖为半乳糖．阿拉伯糖·乳糖结构，它可增强AT Ⅲ，而tlzHC【I的活性f5】。 4．海洋无脊椎动物来源的硫酸化多糖 ’，现从一些海洋无脊椎动物上分离并鉴定了数种硫酸化的ct-L·半乳糖和弘L-脱氧半乳聚糖。与海 藻多糖不同的是，这些多糖结构简单．由组成均一的寡糖构成。现用两个代表性化台物来阐明其结构1 与抗凝活性之问的关系。研究发现，2，硫酸化．3．a．L．半乳糖体，而非a-L一脱氧半乳聚糖，是一个强的 通过抗i疑血酶或肝素共冈干调竹的凝血酶抑制ffq[6]。如用xa网子取代凝血酶．两者的活性莘异并不 718 辽宁·土t 全蛋略痒生●坟术与辱耳焉●t术套议蔷文摹 2006．8,2-6 大。因而。两者的抗凝活性并不只是其电荷密度差异的结果。它们与凝血共因子和其靶向蛋白酶问的 作用是专一的。鉴定这两类不同硫酸化多糖与凝血共因子相互作用的特殊结构要求是发展新型抗凝剂 和抗血栓药的必要步骤。 5．深海热水口嗜温性细菌来源的硫酸化多糖 海洋微生物可提供具有新结构的丰富的多糖资源。从深海热水口获得一些嗜热性和嗜温性细菌。 其中嗜温性细菌4lteromonas infernos经鉴定，是一种非病原性微生物．它可向细胞外分泌一种水溶性 酸性异质多糖，称为外多糖