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- 2018-01-24 发布于浙江
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椎间盘退变的分子治疗研究进展
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椎间盘退变主要表现为椎间盘细胞和细胞外基质 合成速率的程度取决于细胞来源的椎间盘具体部位,总
成分的变化,如髓核细胞由软骨细胞表型转变为纤维软 体上说,EGF作用最强。鼠椎间盘IGF-1水平是随着年
骨细胞表型,细胞外基质中蛋白多糖、水及n型胶原蛋 龄的增大而逐渐下降的[IoWalsh等191利用压缩的鼠椎间
白丢失破坏了正常椎间盘和椎体的解剖结构,直接导致 盘模型获得了同样的结果:IGF-1作用甚微,尤其对于
椎间盘力学特征丧失。目前,椎间盘退变的生物疗法有 纤维环内层的细胞,而FGF几乎没作用。一些生长因子
很多,其中分子治疗就是利用一些大分子物质来阻止或 还能通过阻止细胞凋亡来保护椎间盘细胞。Gruber等[1101
逆转椎间盘细胞外基质的丢失,如抗基质降解蛋白、促 发现椎间盘细胞在低浓度血清条件下会发生凋亡,通过
有丝分裂剂、软骨形态发生蛋白和细胞内调节因子。 添加IGF-1或血小板衍生生长因子(PDGF)后可以将细
胞凋亡控制在一定水平。同时,IGF-1也有一定的降解
1 抗基质降解蛋白
基质作用,这是由于IGF-1会降低TIMP-2水平,表明
椎间盘基质的丢失是基质合成和降解平衡失调的 IGF-1在基质新陈代谢过程中作用十分复杂。
结果。正常椎间盘中存在许多基质蛋白降解酶,其中以
3软骨形态发生蛋白
基质金属蛋白酶(MMPs)在基质转归中起的作用最大,
被认为在椎间盘退变中起关键作用[I,.MMPs以酶原形 软骨形态发生蛋白是一种以增加椎间盘软骨细胞
式分泌,通过蛋白水解酶激活。同时基质中还存在着一 表型表达为突出特点的生长因子。这种软骨细胞表型以
种抑制MMPs活性的蛋白:金属蛋白酶组织抑制因子 II型胶原、Sox9、聚集蛋白聚糖和硫酸软骨素的表达为
(TIMPs)[]oTIMPs能以非共价键形式与活性状态的 主要特征。目前对这类蛋白的研究集中在转化生长因子
MMPs结合,并因此抑制其活性。MMPs和TIMPS的平衡 (TGF书)、骨形态发生蛋白(BMPs)、生长分化因子(GDF)上。
调控着椎间盘基质的降解。Kanemoto等f21发现突出椎间 软骨形态发生蛋白通过自分泌、旁分泌或内分泌途径发
盘中的MMPs比非突出椎间盘中的多,脱出和游离椎间 挥作用,将纤维软骨细胞表型椎间盘细胞逆转为软骨细
盘中的MMPs比突出椎间盘中的多,差异均有统计学意 胞表型需一整套细胞内信使传递系统和靶细胞表面相
义;突出和非突出椎间盘中TIMP-1为阴性,脱出和游 应受体的存在。椎间盘细胞表达TGF,BMPs及其各自受
离椎间盘内TIMP-1为阳性,但差异无统计学意义,提 体的水平和空间分布随着年龄的增大而变化。0
示 MMPs和TIMPS表达不平衡也许是椎间盘退变的因 TGF-p,是椎间盘形态学上最先被研究的分子之
素 oWallach等3[r,V携带TIMP-1基因的腺病毒载体导人 一。Thompson等[7认为TGF-P,不只是一种促有丝分裂
椎间盘细胞后,TIMP-1大量表达,蛋白聚糖合成明显增 剂,还是一种强抗基质降解蛋白,能显著提高细胞蛋白
加。还有研究发现某些因子如IL-1和TNF-a可促进 多糖的合成,同时指出TGF-P,对蛋白多糖合成的上调
MMPS的酶原生成,因此,IL-1受体阻滞剂和英夫利 作用优于其它生长因子,如EGF,IGF-1,PDGF和FGF.
昔单抗(可阻断TNF-a)可能会阻止退变的发生4[-610 Nishida等[121报道TGF-P,能在兔正常椎间盘模型中大
量表达,使蛋白多糖合成明显增加。人退变椎间盘体外
2 促有丝分裂剂
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