口服胰岛素胶囊的研制及体内外评价研究.pdfVIP

口服展 岛素胶菠的研制及体 内外评价 研究主 二赵 理 导师 !张钧月笋 摘 要 本研究主要进行了以下几方面的工作: 1.在原有处方的基础上，对口服胰岛素胶囊的内容物一自微乳传输系统 (SMEDDS)进行了处方优化，使其自微乳效果更佳，稳定性更好。 2.建立了口服胰岛素胶囊的体外释放度测定方法，确定了以人工模拟胃液 、人工模拟肠液及人工模拟结肠液分别为pHl.2盐酸溶液、pH6.8磷酸 盐缓冲液及国产复合果胶酶 (FLW型)(浓度6g八)。 3.对胶囊包衣进行了摸索，最终的胶囊综合了酶控型、p日依赖型和时滞 型结肠定位制剂的优点。在人工模拟胃肠液中6h累积释放15%，在人工 模拟结肠液中6h累积释放释放不低于90%，表明有较好的结肠定位性。 4.对口服胰岛素胶囊进行了稳定性考察。影响因素试验结果表明，胰岛素 对温度、湿度、光照均敏感 (在60C、40C，相对湿度92.5%、光照条 件下放置5天胰岛素含量均有不同程度的下降);加速试验结果表明口 服胰岛素胶囊在包装条件下，常温、高湿条件下是稳定的。 5.通过小鼠灌胃及腹腔注射考察口服胰岛素胶囊及其内容物的毒性，小鼠 24h内灌胃给予口服胰岛素胶囊及其内容物的最大耐受量为15g/Kg，相 当于临床用量的1000倍。腹腔注射小鼠LDw为1018.2mg/kg。中毒小鼠 于腹腔注射后lh出现活动减少、抽搐最后死亡。小鼠死亡均发生在1h 至12h之内，对死亡小鼠立即进行解剖.肉眼观察各个脏器未见明显异 常病变。 6.进行了大鼠结肠刺激性实验:采用灌肠法给药，设立高剂量组、低剂量 组及生理盐水对照组，每日给药一次，连续给药30天，取结肠标本作 组织切片，高、低剂量组大鼠结肠与生理盐水对照组相比均未见明显组 口服 胰岛债胶 至的s开钧」及体 内外i*价 减开 赶.生 赵 建 导 师 !张 钧 奋 织病理差异，说明胶囊内容物对完整的结肠粘膜无刺激性。 7.进行了大鼠药效学与药动学试验:用链脉佐菌素 (STZ)制备大鼠高血 糖病理模型，考察胶囊内容物 (SMEDDS)自乳化后所得的ON微乳对高 血糖大鼠的降糖效果，设立15,5,5/3工U/kg三个剂量组，三剂量使血 糖降低的最大百分率分别为61.4%,44.5%和28.1%;分别给予胰岛素注射 剂 (SIU/kgsc)，胰岛素 。/*微乳(5IU/kg升结肠给药)一次，并在 0,15,30,45,60,90,120,240,360,480min取血测定血糖值及血清胰岛素。 结果:胰岛素注射剂在15分钟起效，最大降血糖作用71.05%，持续240 分钟，药物半衰期46.8min,AUC为2003;Inso/w微乳则在30分钟起 效，最大降糖作用50.79%，相对药理生物利用度为44.46%。药物半衰期 68.2min,AUC为563.5，相对生物利用度为28.13Yoo 8，进行了正常Beagle犬药效学与药动学试验。给药组口服给予口服胰岛 素胶囊，剂量101U/kg;对照组皮下注射给予2.51U/kgIns注射剂。给药后， 分别于0,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,18h取血2ml，测定 血糖值及血清胰岛素。结果:胰岛素注射剂在0-0.5h起效，最大降血糖 作用50.17%，药物半衰期为0.55h,AUC为517.4;口服胰岛素胶囊则 在1.5-2h起效，药物半衰期1.78h,AUC为302.3，最大降糖作用38.80%, 相对药理生物利用度为25.62%。相对生物利用度为14.61%e 关键词:口服胰岛素胶囊;结肠定位;SMEDDS;稳定性;链佐霉素;大 鼠高血糖病理模型;急性毒性;结肠刺激性;药效学;药代动力学 口服胰 岛景 胶及 的E开制 刀.体 内外 1平价 S,开欠 生 二赵 建 导 师 张钩 二奋 Abstract Inthisresearch,theexperimentshereinafterwerecarriedout. 1.Theformulationofinsulins