口服自微乳化胰岛素的制备及体内外评价研究.pdfVIP

口服自微乳化胰岛素的制备及体内外评价 金方 郑梁元 上海医药工业研究院 上海 200437 摘要 根据人体消化道和INS 结构的特点 采用自微乳化技术 设计一种可透过肠道屏障的INS 给药系统 使含有INS 的水性溶液与表面活性剂 助表面活性剂 油 水溶性生物粘附剂等混匀 经 冷冻干燥制备含有药物 具有生物粘附性 且可自乳化的固体粉末 该粉末进入肠道后 可自乳化成 类似于o/w 型或双连续型的 Winsor 型纳米级微乳 100nm 在该体系中 INS 的疏水链为油相 所包围 而亲水端则伸入水相中 形成类似胶束的结构 该 胶束结构 的形成 使得INS 的亲水 亲脂性均增加 可经细胞旁路或小肠膜下淋巴组织集结吸收到体内 达到降低血糖的目的 大鼠十二 指肠给药的药理相对生物利用度为15.5% 糖耐量试验中 试验组未见明显血糖峰值 家兔口服给药 的药理相对生物利用度为5.71% Beagle 犬口服给药的相对生物利用度为11.05% 血液中药物浓度出 现两个峰值 tmax = 60min, Cmax = 198 U/ml, tmax = 160min, Cmax = 275 U/ml 1 1 2 2 胰岛素 Insulin, INS 是治疗INS 依赖型糖尿病 IDDM 的首选药物 临床应用疗效确切 作 用迅速 临床常用剂型为皮下注射 每日需注射3~4 次 给糖尿病患者长期用药带来痛苦和不便 为 此 国内外药学工作者一直致力于INS 非注射途径的研究 其中口服给药因其简便 直观 患者的顺 应性好 可接受程度高 而尤为引人关注 而且由于口服给药后肝门静脉内的INS 浓度较高 更接近 于生理状态下INS 的分泌和代谢模式 但INS 为亲水性双链蛋白质 若不经特殊包埋技术处理 直接 口服 由于 胃肠道消化酶的作用而使其失活 INS在胃蛋白酶和胰蛋白酶的作用下降解为小分子 氨基酸 INS分子量较大 达6000且分子间有较强的聚合趋势 难以通过扩散透过肠壁 因此INS 的口服的生物利用度只有0.1~2%, 无临床使用价值 [1] [2] [3] INS 的口服给药研究很多 如脂质体 乳剂 肠溶制剂 等 但生物利用度仍未超过5% 本 研究通过自微乳化技术 设计一种可透过肠道屏障的INS 给药系统 使含有INS 的水性溶液与表面活 性剂 助表面活性剂 油 水溶性生物粘附剂等混匀 经冷冻干燥制备含有药物 具有生物粘附性 且可自乳化的固体粉末 使得INS 的亲水 亲脂性均增加 可经细胞旁路或小肠膜下淋巴组织集结吸 收到体内 达到降低血糖的目的 一 材料和仪器 INS徐州生化制药有限公司 聚氧乙烯氢化蓖麻油(德国BASF)辛癸酸甘油酯 Croda Europe Ltd.精制大豆油 铁岭北亚药用油有限公司 壳聚糖 浙江省玉环县海洋生物化学有 限公司 葡萄糖酶法试剂盒 上海荣盛生物技术有限公司 C肽测定试剂盒 美国DPC公司 125I-胰岛素放射免疫分析试剂盒 北京东雅生物试剂研究所 其化试剂均为分析纯或化学纯 大 鼠 SD中科院上海实验中心 家兔 普通级 松江车墩试验动物良种场 Beagle狗[普通级 扬州大学比较医学中心]PH-25数显PH计 上海精密科学仪器有限公司 电子天平 德国 C18色谱柱 5x250mm, 300AVydac, UV-240紫外分光光度计(日本岛津) 高效液相色谱仪 10A, 日本岛津 粒度及Zeta电位测定仪 Nicomp 380C肽分析仪 IMMULITE美国DPC公司 放 射免疫测量仪 AXSYM日本ABBOTT公司 二 方法和结果 1 INS 口服自乳化附聚物的的制备 1.1处方筛选 [5] INS自乳化处方由表面活性剂 油相 助表面活性及水相组成 为防止液晶相的形成 选择低 链醇