基于氢键的蛋白质与配体的对接算法研讨.pdfVIP

基于氢键的蛋白质与配体的对接算法研究 罗文嘉 母斌 朱玉山 清华大学化工系，北京100084 摘要：在计算机辅助工业酶设计，药物设计，蛋白质折叠等领域的研究中，常常涉及到蛋白质与小 分子对接的问题。即已知蛋白质与配体小分子的结构，需要计算蛋白质与配体小分子能否对接，以 及结合能的高低。一个好的对接计算方法必须要满足两方面的要求：提高预测的准确性，同时降低 计算需要的时间。 本文提出了一种新的计算对接的方法。由于氢键相互作用是主导蛋白质与配体对接的主要作 用，尤其是酶与底物之间，因此一种好的对接状态应是蛋白与配体之间形成尽可能多的氢键。基于 这一原理，把蛋白和配体上可能形成氢键的原子抽象为空间中的点，把对接过程抽象为代表氢键供 体原子的点和代表氢键受体原子的点相互靠近。可以求得蛋白与配体的一个相对位置，当蛋白与配 体位于该位置时，可以使尽可能多的氢键形成，则该位置就是最优的对接状态。在得到该状态后， 可以引入各种势能函数如范德华作用，静电相互作用等计算该状态的结合能。 根据以上模型设计了相应的算法，算法的步骤包括：(1)采用组合优化方法计算蛋白上的氢键 原子与配体上的氢键原子之间的匹配、用非线性最小二乘得到所有可能匹配的最优构象、最后通过 构造合理的打分函数得到最佳匹配及相应的对接构象。 对文献上报道的6个实例进行了计算，将计算得到的对接状态和天然的对接状态对比，以均方 根误差(RMSD)值表征配体的预测位置和天然位置之间的差别。将RMSD值小于2.0A的结果视为预测正 确，正确率为66%。在酶与底物的对接中，通常必须满足催化位点形成氢键的约束。将该约束加入 模型和算法中，可以得到更高的正确率。 关键字：氢键 对接 蛋白质 配体 药物设计 酶设计 算法 论文所属领域及编号：K - 11．生物转化与催化 作者通迅地址：清华大学化工系 罗文嘉 luowj03@mails.thu.edu.cn 010 引言 蛋白质和配体的对接问题，即对配体和生物大分子之间相互作用进行预测的问题，在许多领域 例如药物设计，酶设计，分子识别等都有重要意义。当蛋白质分子和配体分子的结构均已给定时， 采用计算的方法来解决对接问题是可行的。目前已经有许多成功的方法[1，5]，这些方法大致可分 为两类：匹配法和对接过程模拟法。匹配法先试图找到配体分子和蛋白质分子的结构上互补的地方， 例如活性位点，氢键形成位点，静电互补位点等等，然后将配体分子看成一个整体，计算一个合适 的位置来放置配体，使这样互补约束能尽可能的满足。对接过程模拟法则通常先生成配体的可能位 置和可能构象的一个全部集合，然后使用一个打分函数和优化算法来对这个集合进行筛选，最优的 配体位置和构象则成为对接的结果。本文将要讨论的算法是匹配法的一个例子。相比于其它类似的 算法（包括其它也使用氢键作为对接准则的算法），本文的算法更为高效和准确。对已知结构的6 个蛋白质-配体复合物进行了对接计算，用X射线晶体衍射得到的蛋白质晶体结构数据验证了对接的 结果，使用均方差误差（root mean square distance, RMSD）来表征对接结果和天然对接状态的 误差。将RMSD值小于2.0Å 的对接结果认为是正确的结果，算法的正确率为66%。 算法的主要流程是先找到蛋白和配体分子上可能形成氢键的位点。配体上的所有位点形成了一 个组群，蛋白质上的所有位点形成了另一个组群，然后算法会计算一个合适的配体位置，当配体处 于该位置时，可以尽可能多的形成氢键。在计算以前，不需要知道处于天然对接态时，配体和蛋白 之间的氢键形成关系，相反，算法会通过一个组合计算的途径，枚举所有可能的氢键形成关系。对 每一种可能的氢键形成关系，可以通过假定形成的氢键所定义的几何约束，来估算配体的位置。每 一个估算的位置都有可能成为最终的对接结果。为了从这些可能的结果中筛选出最终的结果，同样 需要一个打分函数来对这些可能结果进行评价。在本文中，使用的是一个基于范德华作用的势能函 数，来评价配体与蛋白质之间的相互作用。 1 方法 1．1 潜在氢键位点的识别 蛋白质表面上，在天然对接状态时与配体距离小于4Å 的所有原子会被识别为活性区域。只有活 性区域内的潜在氢键位点才会被识别。本文中采用类似于[3]的识别规则，即对蛋白质上的原子， 潜在氢键质子供体包括：主链N-H, His NE2, His ND1, Lys NZ, Asn ND2, Gln