生殖发育毒性作用PPT.ppt

生殖发育毒性;畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）;Teratology (畸胎学) 来自于希腊语monster (怪胎) ，即 teras (畸胎) 。 1651年，William Harvey提出发育障碍学说：畸形起因于器官或结构的不完全发育。;物理化学因素;致畸作用因素;当时反应停成了“孕妇 的理想选择” ，在欧 洲、亚洲、非洲和南美洲被医生大 量处方给孕妇以治疗 妊娠呕吐。; 令人恐怖的副作用 到了1960年，欧洲的医生 们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿有的是四肢畸 形(主要是双上肢的短肢畸形)，有的是腭裂，有 的是盲儿或聋儿，还有 的是内脏畸形。;? 调查显示，在第 34～ 50天是反应停作用的敏感期。 ? 在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。 支付巨额赔偿金 ? 1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，Chemie　Gruenenthal公司同意向控方支付总额1.1亿德国马克的赔偿金。;一、生殖发育毒性作用的特点和影响因素 ;1、着床前期;2、器官形成期;不同器官敏感期不同，且有交叉重叠。表现为：不同器官致畸高峰时间不同，此期内不同时间给予致畸物会诱发不同器官畸形，同一天染毒可引起多个器官受损。 ; 人类胚胎的致畸敏感期;同一致畸物，给予时间不同，会产生不同的畸形。即同一剂量同种致畸物在敏感期中与胚胎接触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形。 小鼠孕第8-12天的不同时间给予环磷酰胺，虽然均可引起足趾畸形，但是随着给药时间不同，分别出现多趾、并趾、缺趾、无趾。 大鼠静脉注射硝酸铅，第9.5天引起后部畸形，第10天可引起大鼠死亡。 ;事件：主要是组织分化、生长和生理学成熟。 时间：人类是从第56-58天起，直到分娩。 特点：胚胎的器官、系统的基本结构形成后，致畸物难以使之发生结构缺陷，通常是变形或异常而非畸形。 胎儿期接触外源性理化物质，很可能对生长和功能成熟产生效应，主要表现为：全身生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。;;此期接触外源性化学物质，主要表现在发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。 围生期接触外源化学物，会严重影响胎儿T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、迁移、归巢及功能，可能暂时甚至永久性地损伤机体的免疫系统。 许多化学物质具有发育神经毒性，表现为对感觉、运动、自主和认知等方面的影响。 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。 ;（二）生殖发育毒性的物种差异;致畸的物种个体差异： 任何环境有害因素的损害效应都存在物种品系及个体差异，在致畸作用中较突出。例如，杀虫剂西维因对豚鼠具有致畸作用，对家免和仓鼠并不致畸。农药敌枯双对大鼠致畸作用明显，但未得到人群调查的证实资料。同一物种不同品系对一种致畸物敏感性的差别很大，反应停和脱氢皮质酮都有这种现象。;可能由于同一致畸物在不同物种和同一物种的不同品系动物的代谢过程有一定差异；也可能由于致畸物主要是通过母体胎盘作用于胚胎，而不同物种动物胎盘构造也不相同。这些差异可能是由于遗传因素，即基因型差异。;（三）生殖发育毒性的剂量反应关系模式：; B. 在远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸，甚至全窝致畸，致畸胎儿常同时出现生长迟缓。当剂量增加到远远超过全窝畸形时才出现胚胎死亡，后者的剂量范围常常与明显的母体毒性剂量范围重叠。这种模式表示受试物有高度致畸作用，较少见，如沙立度胺、糖皮质类固醇等。; C. 只有生长迟缓和胚胎致死但没有畸形发生。往往生长迟缓先出现，曲线较平缓，较大剂量时才出现胚胎死亡，其曲线较陡，接近于“全或无”。表明胚胎存活有明显的界限。这类化学物，可被认为是有胚胎毒性（包括胚胎致死性）的，但不具有致畸作用。;二、母体毒性与生殖发育毒性;母体因素对生殖发育毒性的影响;3、营养：母体蛋白质、热量、维生素、微量元素及酶的辅助因子缺乏将对胚胎产生影响。 4、应激：不同形式的母体毒性可能通过诱导生理学应激反应而产生发育毒性。 5、对胎盘的毒性：胎盘是母体和胚胎进行物质交换的结构，为胚胎提供营养、气体交换、废物排出。胎盘可产生维持妊娠关键的激素，而且能代谢和储存外源化学物。外源化学物既可透过胎盘进入胎儿体内，同时胎盘也可能是其作用靶点，或作为其储存库。;（二）母体毒性与胚胎毒性的关系 ; 三、父源性生殖发育毒性;第二节 生殖发育毒性作用机制; 1、不发育(agenesis) 由于某些重要的原基组织(primordial tissue)不存在或缺乏邻近组织或前体组织的正常诱导而使原基组织不发生，结果某个器官或躯体部分发生或完全缺如。 2、发育不全(hypoplasia) 这种畸形常在名词前冠以“小”