醇腈酶催化法在手性药物合成中的应用研究.pdf

of Methodtothe ApplicationOxynitrilase--Catalysis 产 Chiral drugSynthesis ／讨 t ～。 DissertationSubmittedto of NanjingUniversityTechnology in fulfillmentofthe partial requirements forthe of degree ，L ◆ ·， 、 摘要 光学活性氰醇是一类重要的合成中间体，可用于天然产物、手性药物和生理 够催化HCN对C=O的不对称加成合成光学活性氰醇。深入探讨这环境友好的 ^ d痧 酶反应方法学及其在药物分子合成中的应用是本论文的研究目标。 l 论文研究了微水相体系中苦杏仁醇腈酶特制酶粉(Almondmeal)催化HCN 一 对多取代苯甲醛的对映选择性加成合成手性(尺)．氰醇。通过实验和理论上的探索 证实了吸电子取代基有利于活化醛羰基，HCN对C=O的加成容易进行。强吸电 子基团(N02．)使得醛羰基活泼性过高导致非酶加成反应占主导地位，产物氰醇 团(CI。、Br、OH。)取代的苯甲醛，其加成产物氰醇的光学纯度大大提高(ee 达79．3％)，且有较高的产率(高达90．3％)。 在对苦杏仁醇腈酶微水相反应体系研究的基础上，采集了另一酶活较高的枇 L．)仁醇腈酶，将其和苦杏仁醇腈酶应用到降压药光学活性 杷Loquat(Eriobotrya (S)．丁呋洛尔的合成中。实验从自制的苯并呋喃环醛出发，首次采用酶催化反 应与化学反应结合的方法不对称合成了(S)．丁呋洛尔，产物光学纯度较高(71％ ee)，4步反应总产率23．3％，为丁呋洛尔的合成开辟了新的途径。两种醇腈酶对 底物醛均能发挥催化涪l生，是整个合成过程中建立手性的关键步骤。 论文进一步筛选了桃仁(peach)、黑布林果仁(blackplum)和苹果籽仁(apple) 醇腈酶，并进行了拟肾上腺素类药物的合成试探。通过这三种酶与苦杏仁醇腈酶 和枇杷仁醇腈酶催化底物2．萘甲醛转氰化能力的比较，发现苦杏仁醇腈酶催化效 ^ 果最好，获得了68％的产率和88．3％ee．。产物氰醇直接制备成口保护衍生物，后 ▲ ^ 率47％，产物光学活性完全保留，ee值达88．0％。 肾上腺素类药物分子中通常含有苯乙胺结构，可以方便地从氰基转化。论文 通过分析去氧肾上腺素的分子结构，选择间羟基苯甲醛为原料，设计合成路线。 对酚羟基的保护基团进行了筛选，结果表明甲基保护的底物醛酶反应活性最高