心肌缺血再灌注损伤的免疫学机制研究进展精选.pdfVIP

42 ●专家论坛● 《中国医学前沿杂志 （电子版）》2013 年第 5 卷第 4 期 心肌缺血再灌注损伤的免疫学机制研究 进展 夏霓，程翔 （华中科技大学同济医学院附属协和医院　心内科，武汉　430022） 急 性 心 肌 梗 死 （acute myocardial infarction ， 抵抗病原微生物入侵的第一道防线 ；然而随后的 AMI ）后，早期而有效的再灌注治疗是减小梗死面 研究表明，许多没有病原体的疾病 TLR 也参与其 积并改善临床预后最有效的手段。然而，恢复缺血 中。组织损伤释放的内源性配体，即 DAMP 可以 区的血流灌注会使再灌注前尚有活力的心肌细胞死 识别 TLR ，从而启动天然免疫应答 [5] 。在 MIRI 亡，原有的缺血性损伤加重，导致梗死面积增大， 中，不同阶段所激活的 TLR 信号通路所起的作用 被称为心肌缺血再灌注损伤 （myocardial ischemia 也不尽相 同。用 TLR4[6] 或 TLR2[7] 的配体预处理 [1] reperfusion injury ，MIRI ） 。由于 MIRI 的存在， 小鼠，能通过激活促生存的信号通路减轻随后的 AMI 后尽管得到最佳再灌注治疗仍有接近 10% 的 缺血再灌注损伤。Dong 等 [8] 的研究更证明TLR2– 患者发生死亡，而 AMI 后心力衰竭的发生率也高 TIRAP- 依赖性的信号通路介导缺血预适应。这些 达 25%[2] 。缺血的心肌恢复血流后，由于补体的激 研究证实早期的 TLR 信号通路激活在 MIRI 中发 活和氧 自由基的大量产生，白细胞被迅速募集到心 挥保护作用。然而 TLR 的持续激活则被证实有害， 肌，产生蛋白水解酶和氧 自由基，从而导致损伤的 说 明其在 MIRI 中的双重作用。TLR2[9] ，TLR4[10] 发生发展，因此抗原非依赖性的天然免疫应答被认 或 MyD88[11] 遗传缺陷的小鼠均表现为炎性反应和 为是 MIRI 的重要特征 [3] 。最近，作为主要介导适 氧化应激受到抑制，梗死面积减小。TLR2 的拮抗 应性免疫应答的 T 细胞和 B 细胞被研究证实参与 性抗体 OPN-301[9] 或脂多糖 （LPS）与 TLR4 的竞 了各种器官的缺血再灌注损伤 [4] ，并在 MIRI 中日 争性抑制剂 eritoran[12] 均能减轻 MIRI ，提示 TLR2 益受到关注。本文就 MIRI 中的免疫炎症机制进展 和 TLR4 可作为 MIRI 的潜在性治疗靶点。 作一简要回顾。 1.2　补体　补体系统可通过 3 条途径被激活，分别 尽管没有感染，缺血再灌注与对抗微生物入侵 为经典途径、凝集素途径和旁路途径。这 3 条通路最 的免疫反应激活有很多共同之处。在缺血再灌注 终都导致 C3 的降解，C5 的激活，形成膜攻击复合体。 中的无菌炎性反应涉及危险相关分子模式 （danger- C5a 是中性粒细胞的强趋化因子，通过上调 CD 11b/ associated molecular pattern ，DAMP ）及其所激活 CD 18 （Mac-1）的表达，诱导中性粒细胞和内皮的牢 的 Toll 样受体 （Toll-like receptor ，TLR ），天然免 固黏附以及随后的中性粒细胞穿内皮移行 [13] 。C5a 还 疫细胞的募集和激活以及适应性免疫系统的激活。 能通过上调超氧化物增强中性粒细胞的氧化应激 [14] 。 1　天然免疫应答 在心肌缺血性疾病中，对补体系统的研究最早开始 1.1　TLR　TLR 最早被认为识别病原相关分子模 于 1971 年的大 鼠AMI 模型 [15,16] 。补体激活的 3 条 式 （p