局麻药的构效关系1.pptVIP

局麻药的构效关系 ; 一、概述 二、局麻药构效关系 三、左旋局麻药 四、结语 ;概 述;分 子 结 构;分子结构;;蛋白结合;解离常数; 将上式简化，得： BN+H+ ? BNH+ (1) 在正常生理范围pH中，局麻药进入体内， 式（1）反应向左进行， 即有较高浓度的 BN， 后者容易透过神经膜，在神经膜内与 H+ 结合，以解离型[BNH+]作用于细胞内表面，产生阻滞作用。当反应时达到平衡时，根据质量作用定律可知： ; Ka=[BN][H+]/[BNH+] (2) 式中Ka为局麻药的解离常数，[ ] 表示浓度。 = 号两侧取负对数，则得：; pKa?pH=log[BNH+]/[BN] (3) 式中pKa为局麻药的解离常数的负对数，表示20℃室温下，局麻药分子有50%解离时的局麻药的pH。 由式(3)可见，局麻药解离度， 即 [BNH+] 和[BN]的高低或者二者的比例，取决于局麻药本身的pKa和内环境pH。pKa为各局麻药所固有。所以，内环境的变化便会影响 [BNH+]/[BN] 的比值，亦即影响局麻药的脂溶性和作用强度; 局麻药构效关系; 决定药效的主要因素有二个：其一，药物必须以一定的浓度到达作用的部位，才能产生应有的药效。其二，药物要和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化；而药物要和受体发生作用则依赖于药物的特定化学结构。当然药效也受代谢和转运的影响;药物的异构体; 旋光性;偏振光;光波的特点：横波;; 当偏振光通过手性化合物溶液（如乳糖或葡萄糖等旋光性溶液）后，偏振面的方向就被旋转一个角度。这种能使偏振面旋转的性能称为旋光性(Optical Activity)。 能使振动面旋转的物质，叫做旋光性物质；振动面所改变的角度，就叫做旋光度。面对光线入射方向观察，振动面向顺时针方向旋转的物质，叫做右旋体，以d(拉丁文dextro 右的缩写)为符号；反之，叫做左旋体，以 l (拉丁文laevo 左的缩写)为符号。另外，还可以分别用 +和 - 表示右旋体和左旋体。一对对映体，旋光性相反，理化性质均相同，而生物活性截然不同；一对对映体等量的混合物即左旋、右旋各占50%（50：50）称为外消旋体，用 dl或 ? 表示; a 表示旋转的角度 虚线 表示旋转前偏振光振动的方向 实线 表示旋转后偏振光振动的方向; 内消旋体、外消旋体均无旋光性。熔点、密度等物理性质常有差异 彼此不成镜像关系的立体异构体叫非对映体。非对映体间熔点、沸点和溶解度等物理性质都不相同 ; 镜像体：两种药物的分子结构，好比是镜子内的物象和镜子外实物的关系一样。彼此又不能重合的立体异构。所以称为镜像体，镜像异构(或对映体，对映异构，Enantiomers)。产生对映异构现象的结构依据是手性。通常指左右手互为镜像与实物关系，彼此又不能重合的现象称为手性。镜像体有两个绝对手性原子构型，即纯左旋和纯右旋，分别用 “S”（拉丁文sinister，左字的字首）和“R”（拉丁文rectus，右字的字首）表示。R、S构型是指手性原子的构型与对映体的旋光方向（+、-）无直接联系:旋光方向是由旋光仪测得；R构型可以是右旋，也可以左旋；外消旋体写成（±）-、（RS）-、dl-; 手 性; 在讨论对映异构时，人们常用手性这个概念。人们把物体与它的镜象不能重合这种特性叫手性。这种情况与左右手的关系相似，故借用描述。具有手性的分子亦即不能与其镜像重合的分子称为手性分子。许多化合物分子具有手性。手性分子必定旋光，旋光的分子必定是手性的，存在对映异构体。反之，非手性分子必定不旋光，不旋光的分子必定是非手性的分子，不存在对映异构体。非手性分子有镜像关系，但两者能重合，有对称面 ; 左旋局麻药; 自1963年酰胺类长效局麻药布比卡因（Bupivacaine）应用于临床以来，其惊厥剂量（甚至次惊厥剂量）所引起严重心律失常、心室纤颤、心搏骤停等心脏毒性反应屡见报道。至1980年前后，布比卡因的心脏毒性愈来愈受到临床重视。所以，人们希图寻求一种临床作用特点与布比卡因类似，而心脏毒性显著小的新局麻药。经过几年间大量动物实验和初步临床研究观察，符合这一要求的新的酰胺类长效局麻药罗哌卡因（Ropivacaine）首先由瑞典化学家Ekenstam合成，于1986年用于临床，1996注册正式批准临床应用，其上市用的商品名为耐乐品（Naropin?）。2000年，左旋布比卡因问世。目前国内左旋布比卡因有两种产品：一种是贵公司，江苏恒瑞制药生产的0.7