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长效胰岛素类似物 胰岛素的发展历史 长效胰岛素类似物的机理 分类及临床试验： detemir (Levemir?) 胰岛素 glargine胰岛素 安全性 胰岛素发展的重要里程 胰岛素的发展历史 长效胰岛素类似物的机理 分类及临床试验： detemir (Levemir?) 胰岛素 glargine胰岛素 安全性 胰岛素的修饰位点 保留结构－功能的关系 胰岛素的自我聚合:单体 - 二聚体 -六聚体 胰岛素的聚合和皮下吸收 生产长效胰岛素的策略 修饰等电点: 沉淀在 pH 7.4 NovoSol Basal (A21Gly,B27Arg,B30ThrNH2) Insulin glargine (A21Gly, B31B32diArg) 加强六聚体的聚合 Co(III)-hexamer 结合内源性转运蛋白 Insulin detemir (Levemir?) 胰岛素的发展历史 长效胰岛素类似物的机理 分类及临床试验： detemir (Levemir?) 胰岛素 glargine胰岛素 安全性 胰岛素Glargine 在1型糖尿病中的作用 诺和平（detemir）LysB29(N-tetradecanoyl十四烷酰)des(B30)human insulin 六聚体的3D结构 在皮下注射点 六聚体的稳定性 白蛋白结合 六聚体间相互作用 在循环中 白蛋白结合 在组织间液 白蛋白结合 注射位点的事件发生序列 在皮下组织形成六聚体储存库 溶液的交换导致六聚体交连 大分子缓慢穿过毛细血管壁后与白蛋白结合 白蛋白结合的去锌的六聚体分解 吸收缓慢但稳定 对重复性的贡献 可能的延长作用时间位点 白蛋白结合缓冲了吸收速率的变化 1型糖尿病中诺和平胰岛素的作用时间 长效胰岛素类似物作用机制 诺和平吸收后立即分解为单体 98%与白蛋白结合 白蛋白结合导致… 肝脏摄取减少 进入组织间液减少 白蛋白结合可以缓冲皮下注射位点吸收的变异 诺和平 (Levemir?) 特异的与白蛋白结合 白蛋白结合延长了: 从皮下注射点的吸收 循环中诺和平的时间 白蛋白结合缓冲了诺和平胰岛素活性的变异 在安全性上无论诺和平分子结构的改变还是与白蛋白结合都不会产生顾虑 作为基础胰岛素，什么样的药代动力学是我们要寻找的? 为什么我们需要一种可以变异性小的胰岛素? 变异性大 将降低依从性 将减弱心理安宁感 不可预测的活性将导致: 低血糖 体重增加 速效胰岛素的优势只有依赖很好的基础胰岛素才能发挥出来 基础胰岛素时间－活性曲线变异性NPH 基础胰岛素的时间－活性曲线变异性 NPHvsGlargine 基础胰岛素时间－活性变异性曲线 诺和平 vs galrgine vs NPH 诺和平变异性降低 个体内变异性降低 诺和平稳定降低空腹血糖的变异性 诺和平: III 期临床试验 3期临床实验个体内早餐前血糖变异性 病人惧怕低血糖 DAWN study, 50% 病人非常恐惧低血糖 对低血糖的恐惧将: 限制血糖达标 加餐增多，导致体重增加 生活质量下降 诺和平 (Levemir?) 同 NPH 比较联合门冬胰岛素对餐后血糖的控制 在1型糖尿病病人中应用诺和平或NPH作为基础胰岛素，门冬胰岛素作为餐时胰岛素，比较长期安全性和有效性 研究设计 6个月后血糖控制和低血糖情况 与NPH比较6个月后低血糖相对风险性降低 12个月治疗中血糖控制和夜间低血糖 诺和平 (Levemir?) 在儿童中应用 目标: 比较诺和平和NPH作为基础胰岛素在儿童及青少年1型糖尿病中的有效性 诺和平与NPH在儿童1型糖尿病中的比较 基线资料 血糖结果 诺和平 vs. NPH减少夜间低血糖 诺和平: III 期临床试验 低血糖发生的减少是一致的吗? 体重增加是常见的副作用 体重增加是不利的，尤其在2型糖尿病人中 某些时候体重增加是健康的代表，但不被社会接受 患者可能由于惧怕体重增加而拒绝胰岛素 胰岛素活性的变异可能导致体重增加 诺和平 对体重影响的长期研究 12个月，基础（诺和平或NPH）－餐时胰岛素（门冬胰岛素）. 1型糖尿病人, n = 315 体重变化 对体重的影响：2型糖尿病达标实验 未应用过胰岛素的2型糖尿病患者口服药加基础胰岛素治疗24周 glargine vs. NPH 达标实验: HbA1c 和体重 诺和平 vs. NPH 达标实验: HbA1c 和体重 与NPH比较诺和平体重增加较少– 短期和长期效应 诺和平 对体重影响：3期临床实验总结 体