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心肌能量代谢治疗 基本概念 * * 　　正常心肌机械作功由快速氧耗和脂肪酸代谢支持，机械作功速率与脂肪酸代谢速率和氧耗率有关。 　　脂肪酸和糖氧化释放的能量转换成ATP，转运到心肌细胞的收缩部分产生收缩压，为Ca离子泵提供能源以使心肌舒张。正常情况下，当心率和血压增加时心肌血流增加，氧耗也增加，同时在各种因素调节下ATP和ADP浓度保持稳定。 　　随着实验研究的不断深入，临床上心肌代谢检测手段和技术的进步，人们对各种疾病状态下，例如心肌缺血、高血压、心肌病、心衰、心室肥厚等的心肌代谢改变的认识不断增多； 　在糖尿病病人中心脏的能量转化更多地依赖于脂肪酸的氧化而非葡萄糖，相反，在心肌肥厚时，在脂质代谢受到损害的前提下糖的利用增加，这些病理生理改变时心肌能量代谢的调节机制也部分得以阐明，并不断开发出针对心肌能量代谢改变的治疗药物，使得特异性针对心脏代谢的干预成为现实。 　　心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞能获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法。 　与传统的治疗方法不同，心肌能量代谢治疗的最大特点是不明显改变血流动力学参数，即其能量增加并不是通过心肌耗能减少的途径获得的，也不时靠改善血流供应而增加供氧和代谢底物，使产能增加而获得的。 在病理情况下，增加供能和减少耗能已经最大限度地发挥作用，此时在第3条途径上即利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质，消除代谢产物的不良影响。因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，它并不是替代原有治疗。 　　例如：在急性心肌缺血时，可以通过增加糖酵解、产生更多的能量，抑制脂肪酸氧化，减少游离脂肪酸对心肌的损害作用，从而达到治疗的目的。 　　当然，糖酵解所产生的能量毕竟有限，能量代谢治疗的目的是延缓心肌坏死的发生，为进一步治疗赢得宝贵的时间。 　　目前，改善心脏代谢的手段主要以刺激糖代谢和（或）抑制脂肪酸代谢为主，主要方式如表14-1，这些药物有的尚在实验研究阶段，有的已进行了大规模的临床试验； 　　其次是能量代谢的辅因子，如辅酶Q10、Mg离子等；第三是补充天然营养素，包括氨基酸类（如肌酸、L-精氨酸）、维生素类、ATP、腺苷等。 　　同时随着分子生物学技术的发展，大量证据表明在各种病理生理状态代谢的适应性改变是由于编码代谢底物转运和利用分解蛋白的基因的转录速率调节造成的。 　　 　　因此，有理由相信，随着这些“代谢基因”转录调节机制的阐明，也必将会有更多的代谢治疗药物产生，从而形成一大类新的心脏疾病的治疗药物。 表14-1　心肌能量代谢治疗的方式  途径和药物 机制 1、增加心肌葡萄糖供应：极化液（GIK） 2、降低心肌脂肪酸供应，抑制脂肪酸释放，增加其储备：极化液 （GIK），烟酸，β受体阻滞剂 刺激葡萄炉台摄取的糖原合成 ? 抑制脂肪酸释放，抑制肝脏VLDL分泌抑制酸释放 ? 3、增加葡萄糖氧化：二氯乙酸，Ｌ-卡尼汀/丙酰卡尼汀 4、抑制脂肪酸的氧化：曲美他嗪，雷诺嗪，乙莫克舍，oxfenicone 激活PDH，减少线粒体内乙酰CoA/CoA 抑制β-氧化，抑制CPT-1 续表 5、促进脂肪酸氧化：L-卡尼汀 6、保护线粒体：ADP-核糖多聚酶抑制剂 7、增加能量储备：PCr 促进脂肪酸进入线粒体内 防止抗氧化自由基对线粒体呼吸链的损伤 转变成ATP直接供能 续表 心肌能量代谢治疗的药物 1、L-卡尼汀 （1）药理作用 　　L-卡尼汀可以使堆积的脂酰CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使心脏从以无氧酵解为主重新回到以脂肪酸氧化为主，使心肌细胞内能量代谢得以恢复。L-卡尼汀同时减少游离脂肪酸、长链脂酰CoA、长链脂酰L-卡尼汀等有害物质在心肌细胞内堆答，从而预防和减轻心肌损伤。 （2）不良反应 　　病人对L-卡尼汀良好的耐受性，偶有绞痛、腹泻、呕吐等。 2、曲美他嗪(TMZ) （1）作用机制 　　主要是抑制脂肪酸氧化，进而活化丙酮酸脱氢酶（PDH），增加葡萄糖氧化，使心脏ATP生产效率增加12%。现在应用的血流动力学药物通过增加心肌血流（钙拮抗剂）、降低心肌耗氧（维拉帕米，β-受体阻滞剂）和外周血液潴留（硝酸酯类，二氢吡啶类）来改善心肌氧的供求比例。 　　而TMZ则经选择性抑制长链3-KAT抑制脂肪酸的代谢，从而使代谢转向更为高效的葡萄糖氧化。这一能量底物改变使ATP产生改善12%，并减轻缺血和再灌注时酸中毒，保护心脏收缩功能。TMZ可以增加以高浓度脂肪酸灌注的离体心脏的葡萄糖代谢水平。TMZ极助于心肌细胞再灌注后电活动的恢复和稳定，可以增加线粒体Ca离子摄取和基质Ca