神经毒素与鼻腔给药入脑途径的相关研究(论).pdfVIP

浙江临床医学2014年7月第16卷第7期 ·1159 · ·综述· 神经毒素与鼻腔给药入脑途径的相关研究 金铭  阮叶萍*     蛇毒素通常分为作用于神经系统的神经毒素和作用于 对于蛋白多肽类药物神经毒素来说，嗅觉区是其吸收进入脑 血液与循环系统的出血毒素 （或称血循毒素）。前者又分为 中枢神经系统的主要区域。（1）嗅神经途径 ：多数病毒经鼻 选择地阻遏神经肌肉接头前或后传递的 β- 型或 α-型神 黏膜吸收入脑是通过嗅神经途径。病毒被嗅神经元轴突末梢 ［1］ 经毒素 。神经毒素 （Cobratoxin，NT）是从云南眼镜蛇 摄取，在神经元细胞体内经轴浆流动转运至嗅球，进一步达 （Najanajaatra）毒液中分离得到的多肽类药物，具有良好的 嗅脑 （rhinencephalon，包括嗅球及大块前脑区）。（2）嗅黏 ［2，3］ 中枢镇痛作用，是一种新型的替代性镇痛药物 。蛇毒突 膜上皮途径 ：药物经嗅黏膜上皮、嗅神经元受体细胞以外 触前磷脂酶A2神经毒素 （Snake presynaptic phospholipase A2  的其他区域，借助胞饮或扩散作用，进入支持细胞或腺细 neurotoxins，SPANs）是蛇毒中毒性最大的成分之一，通过 胞，也可穿过细胞间隙进入细胞间液。转运至基膜的药物分 阻断神经递质乙酰胆碱的释放致使动物肌肉麻痹、呼吸衰竭 子紧靠固有层中的轴突，在神经元周围细胞内转运至脑脊液 ［4］ 直至死亡 。研究表明，NT 的中枢作用部位为下丘脑、尾 （cerebrospinalfluid，CSF），或者穿过固有层，进入嗅神经束 ［9］ 状核、第三脑室、中脑导水管周围灰质 （PAG）、海马和皮 周围间隙，转运至 CSF 。 质等脑区，主要是通过影响脑中枢内乙酰胆碱 （Ach）能系 1.2  机制  药物鼻腔给药后可经由嗅神经途径或嗅黏膜上 ［5］ 统的活动而产生的 。但由于NT分子量较大，注射给药方 皮途径吸收进入 CSF，因而可绕过 BBB 而直接进入 CNS 发 式不易透过血脑屏障 （blood brain barrier，BBB）进入脑靶部 挥治疗作用。药物在嗅觉区进入中枢神经系统，通过鼻黏膜 位，而口服给药因为存在首关效应以及会受到胃肠酶的破坏 上皮细胞层有3种方式［10］：（1）跨细胞转运 （transcellular  而失效，因此如何使药物有效透过BBB进入脑内发挥作用 pathway）：通过受体介导内吞、液相内吞及多数亲脂性药物 成为近年来的研究重点，为了克服BBB，目前主要通过改变 的被动扩散等的跨细胞 （特别是支持细胞）转运。脂溶性小 给药途径及利用相关载体帮助药物运载入脑等方法。鼻腔给 分子及一些大分子药物多适合这种方式。（2）细胞间隙扩散 药是目前一种极具发展潜力的药物转运系统，可促使药物直 （paracellular pathway）：通过支持细胞间的紧密连接以及支持 ［6］ 接有效进入脑靶部位，并且还可能增加药物向脑内的递释 。 细胞与嗅神经元的缝隙连接转运，适合一些水溶性的小分子 因此，本文主要从NT鼻腔给药直接入脑途径的机制，中药 通过。（3）嗅神经元通道 （olfactory nerve pathway）：药物被 透黏膜吸收促进剂在鼻腔给药研究中的作用以及鼻腔给药对 嗅神经元细胞内吞或胞饮后，沿嗅觉神经通道，通过细胞