线粒体DNA突变与线粒体病.docVIP

精品论文 参考文献 线粒体DNA突变与线粒体病 吴莉（宁夏医科大学高等卫生职业技术学院 宁夏银川 750004） 【摘要】人类线粒体是细胞质中重要的细胞器之一，随着mtDNA 测序和线粒体基因组组成的确定，mtDNA 突变与线粒体遗传病关系的研究逐渐受到人类的关注，从分子水平上探讨mtDNA 突变及其所引起的线粒体遗传病和表达方式，且助于揭开这些遗传病的本质，为人类最终防治线粒体病提供理论基础。 【关键词】线粒体DNA 突变 遗传病 线粒体普遍存在于除哺乳动物成熟红细胞以外的所有真核细胞中。它是生物氧化和能量转换的主要场所，以氧化磷酸化方式将食物内蕴藏的能量转变为可被机体直接利用的ATP高能磷酸键。细胞生命活动所需能量的80%来源于线粒体，因此线粒体在细胞的生长代谢和人类的遗传中都有重要的作用。1949年，Rphrussi等首先发现线粒体中含有DNA；1963～1964年，证实线粒体中存在着DNA；1981年，Anderson等完成了人类mtDNA全长核苷酸序列的测定，由此mtDNA作为一种结构相对简单而精致的真核生物基因组，引起了学者们浓厚的兴趣。 1 线粒体DNA突变与线粒体遗传病 目前已经发现一百多种与人类疾病相关的mt D N A异常，大多数为点突变。线粒体病是指因遗传缺损引起线粒体代谢酶的缺陷，导致AT P合成障碍、能量来源不足而出现的一组多系统疾病，也被称为线粒体细胞病。线粒体病主要由mtDNA的突变造成，包括点突变、缺失、重复及丢失等。迄今为止，共发现50余种病理性mtDNA点突变及数百种重排方式，同一种mtDNA突变对于不同患者可造成不同的临床表现[1]。从目前研究来看，由mt D NA突变引起的线粒体病主要涉及神经系统、肌肉组织。线粒体病的病变如以侵犯骨骼为主，称为线粒体肌病,如病谱除侵犯骨骼肌外，还侵犯中枢神经系统,称为线粒体脑肌病。另外，尚有大量中间类型。目前还发现帕金森病、2型糖尿病、心肌病及衰老等也与线粒体功能障碍有关。 1.1　mtDNA点突变与线粒体病 1.1.1 错义突变 mtDNA突变使氨基酸发生改变，通常伴有3种明显的临床病症：LHON、神经原性肌软弱、NARP或Leigh综合症。Lerber遗传性视神经萎缩(L HON)是一种罕见的眼部线粒体疾病。Wallace等经过20多年的研究 ，于1988年发现，该病临床症状表现为视神经死亡引起的快速、双侧性中央视力丧失，发病年龄通常在20～30岁之间。 90%以上的L H O N病病因是由于错义突变，主要存在三种突变(MTND1 * LHON3460A，MTND4* L HON 11778A，MTND6 * LH O N 14484C)，在这三种突变中，11778A突变占50%～70%，是由于m t D NA上第11778位的鸟嘌呤被腺嘌呤置换，从而导致氧化磷酸化复合物I中AD4亚单位第340位高度保守的精氨酸改变为组氨酸。 神经病伴共济失调和视网色素变性（NA R P)是一种罕见的异质性线粒体病，该病临床症状为发育迟缓，肌无力，痴呆，抽搐，视网膜色素变性和感觉功能减退。发病原因是线粒体ATP6基因(M TA TP6 *NARP 8993 G，M TA TP6 * NARP 8993C)8993位置发生突变，当突变基因的异质性水平达到70%～90%时，就会出现上述症状；如果8993位置突变的异质性超过90%，就会发生一种致命的、发生在婴儿期的疾病，称Leigh综合症(L S)。L S的主要病理学特征是基底神经节和脑干部神经元细胞退化。 肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病( M ERRF)是一种异质性母系遗传病。临床症状表现为：骨骼肌不自主阵挛，全身性的强直—阵挛发作与失神发作，轻度痴呆，耳聋，晚期出现精神异常。该病90%是由于M TTK *M ERRF 8344 G突变，即mtDNA 8334位的腺嘌呤变成鸟嘌呤，突变位于赖氨酸特异的环上，导致线粒体蛋白质翻译障碍[2]。 1.1.2 tRNA突变 目前发现有超过65种疾病与线粒体编码的tRNA的突变有关。M E L A S综合征的突变位点为3243位点Ararr;G，3251位点Ararr;G，3271位点Trarr;C。M E R R F综合征突变位点为8344位点Ararr;G，8356位点Trarr;C。线粒体肌病(M M)由位点3302Ararr;G，12320 Ararr;G的突变引起。线粒体心肌病(M C M)，发病原因为位点3243 Ararr;G，4269Ararr;G的突变。 1.1.3 生物合成突变 细胞中mtDNA的突变率超过85%时，既表