细菌对β内酰胺类抗生素耐药机制研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 细菌对β内酰胺类抗生素耐药机制研究进展 （首都医科大学电力教学医院 北京 100073） 【中图分类号】R378.14 【文献标识码】B 【文章编号】1003-5028（2015）6-0786-01 随着beta;内酰胺抗生素的广泛应用，各种细菌对其耐药性也不断增加，这成为全球性临床用药的一大难题。研究发现细菌对beta;内酰胺类抗生素的耐药机制主要有质粒介导或染色体突变使细菌产生beta;内酰胺酶，破坏beta;内酰胺环，使抗生素失活；革兰阴性菌细胞外膜通透性降低，阻碍抗生素进入细菌内膜靶位，即改变细菌外膜蛋白，抑制抗生素的吸收；抗生素的作用靶点的改变使抗生素无法与之结合或降低药物与靶位点的亲和力。上述机制中，临床意义最大的是产生beta;内酰胺酶，其与beta;内酰胺类抗生素联合起来应用，通过beta;内酰胺酶抑制剂抑制细菌产生的beta;内酰胺酶对beta;内酰胺类抗生素的破坏作用，使抗生素发挥原有的抗菌作用，这是有效地抑制细菌产生酶耐药的一手段。beta;内酰胺酶抑制剂包括克拉维酸、棒酸、舒巴坦等，都属不可逆性beta;内酰胺酶抑制剂，由它们组成的beta;内酰胺类复合制剂在临床上有很好的抗菌疗效[1]。 1 beta;内酰胺类抗生素的作用机制 beta;内酰胺类抗生素为高效杀菌剂，且对人体的毒性特别小(过敏除外)。其作用机制主要是阻碍细菌细胞壁的合成，导致胞壁缺损、水份内渗和溶菌等[2]。细菌具有特定的细胞壁合成所需要的合成酶，即青霉素结合蛋白(penicimn binding plDtein8，PBP)，是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋白，是beta;内酰胺类抗生素的主要作用靶点。当beta;内酰胺类抗菌药物与PBP结合后，PBP便失去酶的活性，使细胞壁的合成受阻，造成细胞溶解、细菌死亡。不同的抗生素通过与不同的PBP蛋白结合而产生不同的抗菌活性[3]。 2 细菌对beta;内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 2.1 细菌产生beta;内酰胺酶 产生beta;内酰胺酶使beta;内酰胺类抗生素失活，这是其耐药的主要原因。迄今为止报道的beta;内酰胺酶已超过300种。1990年Ambler将其分为4类。 第I型酶分为由染色体介导产生的AmpC型beta;内酰胺酶和由质粒介导产生的AmpC型beta;内酰胺酶，前者的产生菌有阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等，后者主要由肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生。第I型酶主要作用于大多数青霉素，第一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素。而第四代头孢菌素、碳青霉烯类不受该酶作用，该酶不能被beta;内酰胺酶抑制剂所抑制。 第II型酶是由质粒介导产生的ESBLs（TEM-1、TEM-2和SHV-1的变异等8种亚型），主要有肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等产生。但该酶可被beta;内酰胺酶抑制剂所抑制。ESBLs可将耐药质粒以转化、传导、整合、易位、转座等方式传播给其它细菌，从而导致多种细菌产生耐药性。一项肺炎克雷伯菌的研究发现，216株细菌中2株产生ESBLs（14.8%），用过第三代头孢菌素的患者产生ESBLs肺炎克雷伯菌的分离率比未用过的患者明显增高（31%：3%，Plt;0.01）,说明第三代头孢菌素与ESBLs的产生密切相关。因此有人认为第三代头孢菌素抗生素的滥用是引起这类耐药细菌出现的主要因素，调查还发现，beta;内酰胺酶抑制剂和亚胺培南类药物不易诱导ESBLs产生[4]。 2.2 改变抗生素与PBP的亲和力 改变参与细菌细胞壁合成的蛋白酶的分子结构，从而降低它们与beta;内酰胺类抗生素的亲和性。beta;内酰胺类抗生素的抗菌活性是根据其与PBP的亲和力强弱决定的。当beta;内酰胺类抗生素与PBP结合后，便使PBP丧失酶活性，使细菌细胞壁的形成部位破损而引起溶菌，反之，则成为耐药菌。PBP基因的变异，使beta;内酰胺类抗生素无法与之结合或结合力降低，是形成耐药的根本原因。PBP1A、PBP2X 、PBP2B的基因排序已经证明1-3个位点基因变异，造成PBP结构发生变化，使beta;内酰胺类抗生素不易与之结合，降低亲和力，导致抗菌能力下降。 2.3 细菌外膜通透性改变 改变的细胞膜和细胞壁的结构，使药物难以进入细菌体内，引起细菌体内药物摄取量减少而使细菌体内药物浓度低下。如生物膜形成，使抗生素无法进入细菌体内。 2.4 主动外排 细菌的能量依赖性主动转运机制，能将已经进入细菌体内的抗生素泵出体外[3-5]，降低了抗生素吸收速率或改变了转运途径，也导致耐药性的产生。学者罗柳林等[6]发现38kDa附近膜孔道蛋白的缺失可能与鲍曼不动杆菌对碳青霉