浙贝母颗粒逆转急性白血病多药耐药临床研究.pdf

讨论 讨论 1急性白血病与MDR 急性白血病是一种常见的造血组织恶性肿瘤性疾病，起源于骨髓造血干细胞基因突 变，并呈克隆性增生。急性白血病起病急，自然病程少于6个月，年发病率约2．38／10 万。近50年来，白血病发病率有所增加，以急性非淋巴细胞白血病(ANLL)为主。我 国平均白血病死亡率约为2．52／10万。近年来随着医学的发展，联合化疗、造血干细胞 移植、靶向治疗、基因治疗等治疗方法能在一定程度上提高疗效，延长患者生命，使少 部分患者长期存活。骨髓移植、外周造血干细胞移植是治疗自血病的有效方法，但在大 多数病人中的应用受到下列因素的制约，如医疗费用过高、缺乏合适供者、预处理方案 的毒副反应及慢性移植物抗宿主疾病等。应用大剂量阿糖胞苷在内的巩固维持强化的缓 解后治疗，可使成人AL患者5年无病生存达20％～60％，但还有20％左右难治；患者 获得CR后，60％左右最终复发，甚至造血干细胞移植后复发而不澍¨。 白血病(肿瘤)细胞在化疗过程中可产生多药耐药性(MDR)，即自血病细胞对非 同类结构、细胞靶点和作用机制迥然不同的多种抗肿瘤药物同时产生耐受。MDR形成 的机理十分复杂，白血病细胞可以通过不同途径导致MDR产生，同一种MDR细胞可 以同时存在多种耐药机制。MDR作为肿瘤细胞耐药的常见方式，是急性白血病在化疗 过程中的重要生物学行为，也是急性白血病化疗失败、难治的主要原因。研究表明，在 由于对治疗反应差，诱导缓解率低，复发率高，生存期短，是白血病治疗中的难题，虽 然造血干细胞移植、免疫治疗、细胞治疗等新的治疗方法给难治性白血病的治疗带来新 的希望，但根据国内具体情况短期内难以普及，一般仍以联合化疗为主。难治的主要原 因是由于MDR的形成pJ，研究其产生机制与克服方法是提高难治性白血病化疗效果的 主要途径之一，具有很高的理论与l|每床价值，已成为当前国内外研究的热点。 MDR产生机制主要包括以下几个方面。经典的耐药途径，即膜转运蛋白表达增高 引起的药物在细胞内积聚减少或分布改变。非经典的耐药途径：谷胱甘肽(GSH)及其 药物解毒酶含量增加或活性增强：DNA拓扑异构酶活性降低或含量减少；肿瘤细胞抗凋 家族成员，需ATP提供能量将药物自细胞内排出，细胞内药物浓度减低。谷胱甘肽转移 酶(GST)催化谷胱甘肽与亲电性物质间反应，为生物细胞抗损伤、抗癌变的熏要解毒 系统，参与烷化剂、脂质过氧化物及细胞毒药物如葸环类产生的自由基解毒，其表达水 复制、转录、重组、修复有重要作用。其含量减低使Topo．II抑制药的靶点减少而发生 甲基化、血管内皮生长因子多种机制参与。 能够全部或部分恢复耐药细胞对化疗药物敏感性的药物称为MDR逆转剂。被证实 浙贝母颗粒逆转急性白血病多药耐赫临床研究 舆澍逆转肿瘸，自血病细胞多翁耐药活性的化食物或擞物制裁很多，织括；钙离子通道阻 渗勰、钙调鬣鑫接挠裁、熊疫调节裁(强跫蘩豢A及蔟懿生锈PSC833等)；特鼯戆单宠 隧抗体；酶榔制帮(懿氨澈激酶_{牵制荆众雀赞綮、了硫氨酸亚砜胺、利尿酸)；MDR基 因水平逆转剃(反义寡核髅黢、核酶)；炎固孵嶷激素(黄体酮、甲地孕酮)；抗雌激素 豢4、a一干魏豢)；键遴绷腿鞭亡熬药魏；魏瘀蓊及撬惑津失誊药(奎宁、氯睦、囊趸丁》 等。钙拮抗剜楚最晕发溉的具有逆转MDR{聱耀的药物，其中其旃代寝性的燕缎拉粕米 (VER)及其衍生物。研究寝明VERW通过掇高K562／1)耐药细腮内药物浓度、诱导 HI：60细胞凋亡逆转MDR细胞的耐药性14娜。该类药物具有较严黧蛇心血管系统毒性， 程姿程痰上妨褥了箕蘩凑纛羯。巧孢莹豢A及冀衍警豹SDZPSC833是嚣嚣磺究最多、 艨用最广、最鼹代表性的MDR逆转剂之一。CsA能抑制耐药细胞PgP蛋白的袭达[61， 可能通过抑制PKC活性，减少PgP磷酸化，降低PgP的药物泵功能n使耐药细胞内药 妨浓度井离并震薪分布l哪，扶覆部分逆转MDR。稳藤穷嚣，CsAW逆转难治复发鸯立瘫 躯多药醛药，提离疗效；联会HAD方案使用，对予逆转急往髓绥稳自盘病MDR有一定 m病细胞的杀伤作用与浓度足正相关，程4mg／L的水平即可杀伤50％以上的白m病细胞 ㈣。CsA在}强窳应届过程申辫缝导致严耋的莺髓捧割秘鹫功能损害，使其应用受黻。Lopes 外排泵作用持续时间明显长予VER，体内可达有效逆转浓度。PSC833常见的剂量限制 凑蛙是共涛失调农裹疆红豢瘫疰，孛止渗痃螽毒挂《滋。毽宅