ibrutinib合成路线图解.docVIP

新的Bruton酪氨酸激酶抑制剂Ibrutinib 两种合成路线的比较 许莉莉，许晓辉* （平凉市药品检验检测中心，甘肃 平凉 744000) ［摘要］ 目的: 分析Ibrutinib的两种合成路线的合成方法,比较 Ibrutinib的两种合成路线。方法: 对Ibrutinib的两种合成路线进行总结。结果与结论: Ibrutinib合成路线B是一种制备该药物的优选方法。 ［关键词］ Ibrutinib; 1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮; 合成路线 ［中图分类号］ R914.5 ［文献标志码］ A Two kinds of synthetic routes for ibrutinib of new Bruton tyrosine kinase inhibitor XU Li-li，XU Xiao-hui * （Pingliang Centre for Drug Inspection, Gansu Pingliang, 744000） [Abstract] Objective: The method of Ibrutinib of two synthetic routes was analyzed, and a comparison of two synthetic routes was carried out. Methords :Two synthetic routes for Ibrutinib are summarized. Reasults and Conclusion: Synthetic route B of Ibrutinib is preferred method used in this drug preparation. [Keywords]Ibrutinib;1-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-En-1-one; synthetic routes 依鲁替尼(Ibrutinib，1Pharmacyclics公司联合研发的一种口服的Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的首创新药, 该药通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地共价结合, 不可逆性地抑制BTK, 从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织，其作用示意图如图2所示。其主要用来治疗套细胞淋巴瘤（MCL），这种病常见于中老年，是一种罕见但进展迅速的非霍奇金B细胞淋巴瘤（NHL）。依鲁替尼于2013年11月13日获得美国FDA批准上市，是目前治疗淋巴瘤“突破性”药物。本文根据反合成路线分析法，对Ibrutinib的两种合成路线进行了综述。 化合物 1 图1 Ibrutinib的结构 1 Ibrutinib合成路线A Ibrutinib合成路线A见Scheme 1，起始原料4-苯氧基苯甲酸（2）在SOCl2，丙二睛存在条件下，经过磺化反应，亲核取代反应，得到中间体3，然后对化合物3的羟基进行甲基化得到中间体4, 中间体4与水合肼闭环得到中间体5,并与甲酰胺闭环生成中间体6,然后用三苯基磷对其嘧啶环上的伯胺进行保护后,在对其仲胺进行取代得到中间体7,中间体7与丙烯酰氯作用生成目标化合物1. Scheme 1. Reagents and conditions: (i) SOCl2, malononitrile ; (ii) TMSCHN2；(iii) NH2NH2H2O；(iv)HCONH2 ；(v) DIAD, PPh3, ；(vi) HCl/dioxane, acryloyl Chloride, then TEA. 2 Ibrutinib合成路线B Ibrutinib合成路线B见Scheme 2， 以2-乙氧基-1-丙烯腈（8）为起始原料，与肼进行闭环反应得到中间体9,然后与甲酰胺闭环得到中间体10,接着在中间体10的C-7位进行碘代得到中间体11,中间体11通过取代反应得到中间体6, 中间体6用三苯基磷对其嘧啶环上的伯胺进行保护后,在对其仲胺进行取代得到中间体7,中间体7与丙烯酰氯作用生成目标化合物1。 Scheme 2. Reagents and conditions: (i) hydrazine ; (ii) HCONH2; (iii) NIS ; (iv) Pd(dppf)Cl2 , ; (v) DIAD,PPh3 , ; (vi) HCl/dioxane,acr