神经变性病的机制和防治的基础研究精选.pdf

项目名称： 神经变性病的机制和防治的基础研究 首席科学家： 王晓民 首都医科大学 起止年限： 2006.1 至 2010.12 依托部门： 北京市科委 科研中国[www.SciE]收集于网络，仅供参考 一、研究内容 拟解决的关键科学问题 本项目拟解决的关键科学问题是：本项目将紧密围绕研究神经变性病相关基 因的特定改变所导致的特定蛋白质异常表达、修饰和折叠的发生机制及其与氧化 应激、能量代谢障碍、炎症免疫反应等神经细胞功能紊乱的相互关系在神经元变 性死亡过程中的作用，来阐明特定蛋白质的异常修饰、错误折叠与神经细胞功 能紊乱及它们之间的相互作用是神经细胞变性死亡的核心机制。并在此基础上， 寻找能针对 AD 、PD 中神经元选择性、进行性变性死亡过程的可用于临床诊断 的生物标记物以及可用于干预和治疗疾病的新靶点。 围绕这一核心问题，我们将具体研究和回答下列问题： 1、寻找和识别中国人与AD 、PD 发病相关的新基因、已知基因的新突变和/或易 感基因，研究这些基因改变如何单独或与环境因素相互作用引起蛋白质的异 常表达、聚积，从而导致神经细胞变性死亡过程的机制。 2 、研究AD 、PD 发病过程中特定相关蛋白发生异常修饰、错误折叠、聚积的分 子机理及其所导致的细胞功能紊乱（如氧化应激、能量代谢障碍、兴奋性氨 基酸毒性、神经营养因子缺乏和胶质细胞增生等）以及蛋白质异常和细胞功 能紊乱之间的相互作用从而导致选择性神经细胞死亡的机制。 3、寻求以特定基因改变、蛋白结构和功能异常以及细胞功能紊乱为靶位的神经 细胞变性死亡的标记物和干预及治疗新方法。 主要研究内容 1、收集中国人 AD 、PD 病例（家系和散发）及特殊人群，建立 DNA 库和脑组 织库、进行已知疾病基因突变和基因多态性相关分析，并建立相关基因突变 库；定位和克隆新的疾病基因和功能相关基因；针对所发现新突变或相关基 因，利用基因工程技术（包括过表达和基因沉默技术）建立细胞、果蝇和猴 模型，研究这些基因改变如何单独或与环境因素相互作用引起蛋白质的异常 表达、聚积而导致神经细胞变性死亡过程的机制。 2 、利用我们收集的 AD 与 PD 病人脑组织标本（特定核团和神经细胞、斑块沉 积物和包涵体），系统分析蛋白质差异表达，鉴定差异表达蛋白，发现和鉴定 与AD 、PD 发病过程中特定相关蛋白，建立并比较异常修饰蛋白质表达谱， 科研中国[www.SciE]收集于网络，仅供参考 研究这些蛋白质改变如何单独或与其它蛋白质相互作用导致神经细胞功能紊 乱和神经细胞变性死亡过程的机制。 3、针对已知和/或新发现的与神经变性病相关的蛋白质，分析蛋白质异常修饰和 错误折叠形成和降解的分子机制及影响因素，并研究这些蛋白质的异常修饰 和错误折叠导致神经细胞功能紊乱和神经细胞变性死亡的机制。 4 、根据上述研究结果而建立的各种疾病模型的基础上，研究细胞功能紊乱发生 和导致神经细胞变性死亡的机制，尤其是蛋白质异常与氧化应激、膜结构改 变、慢性炎症反应等细胞功能异常等关系；同时研究细胞功能异常如何反过 来进一步影响蛋白质异常表达、修饰和折叠以及环境毒素、金属离子对这一 相互作用过程的影响；探讨它们在导致选择性和渐进性神经细胞变性死亡中 的作用。 5、结合上述几个方面的研究成果，以特定基因改变、蛋白质结构和功能异常和 细胞功能紊乱为靶点，筛选能反映 AD 和 PD 特征病理学的基因、蛋白质和 生物化学改变的分子标记物，评估它们在疾病风险预测和早期诊断中的敏感 性及特异性；探讨这些分子标记物以及心理物理学特征与脑功能影像改变的 关系；建立临床上能预测神经变性病发病风险、反映神经细胞渐进性变性过 程的客观和准确的早期诊断方法。 6、根据已知和上述针对蛋白质异常修饰、错误折叠和神经细胞功能紊乱机理的 研究，从神经元保护、替代和修复入手，研究某些有可能发展为新药的作用 靶点，探讨可能为最终阻断神经变性死亡过程，达到临床治愈的治疗方法提 供丰富的理论和实验基础。 上述主要研究内容紧紧围绕关键科学问题，重点进行神经变性病中两个最具 代