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维生素A合成工艺评述李专成(福建省化学工业科学技术研究所，福建福州350013)摘要：本文首先介绍了维生素A的Roche和BASF两条合成工艺路线，指出了两条工艺路线的不同技术特征和关键技术难点。阐述了BASF技术路线关键合成步骤的技术开发动态。对国内外工业合成维生素A主要采用的Roche合成工艺的关键中间体的合成进行重点阐述，总结了值得深入研究的合成新工艺、新方法和技术研究开发方向。关键词：维生素A；视黄醇；缩合；选择加氢1概况维生素A[1]也称视黄醇（retinol）,分子式C20H30O，分子量286.44，化学名称全反式3,7－二甲基－9－（2,6,6－三甲基－1－环己烯基）－2，4，6，8－壬四稀－1－醇。产或缺奶。维生素A是资金和技术高度密集的产品，在上世纪，主要由国外的大型跨国公司所垄断，并经历数次重组之后，现在主要的生产厂商是荷兰的帝斯曼，德国的巴斯夫和法国的安迪苏。我国维生素A的研究开发始于上世纪六十年代并实现工业生产，产量不大。直至到了上世纪末，我国维生素A合成技术和生产规模出现飞跃性的发展，并成为世界上维生素A的主要生产国之一。2维生素A的合成工艺虽然维生素A可从动物组织中提取，但资源分散，步骤烦杂，成本高。商品维生素A都是化学合成产品。世界上维生素A的工业合成，主要有Roche和BASF两条合成工艺路线。2.1RocheC14+C6合成工艺【2】【3】【4】【5】【6】1947年瑞士以O.Isler为首的研究群体实现了维生素A醋酸酯的全合成，并于1948年由Roche公司在全世界率先实现工业生产。Roche合成工艺以β－紫罗兰酮为起始原料，格氏（grignard）反应为特征，经Darzens反应，格氏反应，选择加氢，羟基溴化，脱溴化氢，六步反应完成了维生素A醋酸酯的合成。Roche合成工艺的优点是技术较成熟，收率稳定，各反应中间体的立体构形比较清晰，不必使用很特殊的原料。缺陷是使用的原辅材料高达40余种，数量较大。该技术路线是世界上维生素A厂商采用的主要合成方法。CH3CH3CHH3C3195673OH541262483CH3维生素A是一种黄色片状晶体或结晶性粉末，属脂溶性维生素，不容于水和甘油，能溶于醇、醚、烃、卤代烃等大多数有机溶剂。维生素A的侧链上有四个共轭双键，理论上有16个几何异构体，由于立体位阻效应，存在自然界的几何异构体只有无位阻的全反式体，9－顺式体，13－顺式体，9，13－双顺式体和有位阻的11－顺式体。以全反式的生物效价最高。维生素A遇酸，空气，氧化性物质，高温，紫外线容易被破坏。由于维生素A醋酸酯比维生素A醇稳定，市场上称为”维生素A,”的商品，实际是维生素A的醋酸酯。维生素A的生理功能是维持上皮组织的完整性和细胞膜的通透性；维持正常视觉；有助于动物生殖和辅乳，促进年幼动物生长等。动物缺乏维生素A会发生上皮组织改变，出现角质化，皮肤干燥，成磷状，呼吸道表皮改变，易于受到细菌感染。也会出现视紫红质不足，对暗光适应能力弱，发生夜盲症和发生眼结膜炎。处于辅乳期的动物易发生流李专成：维生素A合成工艺评述96CH3H3CCH3H3CH3CCH3CH3OHCCHCLCH2COOCH333OCOOCH31)NaOHCHONaOCH3CH32)HOAcCH3CH3CH3CH3OHCH3CH3CCH3CH3H3CCH3CCPdCaCO3HCH2OHOHEtMgBrOHH3CCH3OHCH3CH3CH3H3CCH3-1)CH3COCL/C6H5NOAc2)HBr3)Na2CO3CH32.2BASFC15+C5合成工艺【7】【8】Pommer等人上世纪50年代研究开发的维生素A合成方法，为BASF技术路线奠定了基础，后经数十余年的不断改进完善，BASF公司1971年投入工业生产。典型特征是Wtting反应。以β－紫罗兰酮为起始原料和乙炔进行格氏反应生成乙炔－β－紫罗兰醇，选择加氢得到乙烯－β－紫罗兰醇，再经Witting反应之后，在醇钠催化下，与C5醛缩合生成维生素A醋酸酯。CH3CH3H3CCH3CH3H3CCHH3C3CH3CH2OCC2H2H2OHCHOHLi/NH3Pd/CaCO3CH3CH3CH3|?-C15-òòè2′?|?-C15-òò???ù′?|?-×??Tà?íaCH3CH3H3CH3CCH3+-CHPPh3Cl3PPh3PPh3NaOMeHXMeOHCH3CH3CH3CH3CH361CHH3C31CHOAc92573OHCOAc5462482NaOMe/MeOH3CH3BASF合成工艺明显的优点是反应步骤少，工艺路线短，收率高。但工艺中的乙炔化，低温及无水等较高工艺技术要求仍不能避免，核心技术难点是Witting反应。BASF公司对该合成工艺进行了较长时间的改进研究，成功的解决了氯