卫生学假说环境微生物暴露对特应性表型的调节作用引言背景过敏性.PDFVIP

卫生学假说：环境微生物暴露对特应性表型的调节作用 P.G. Holt 澳大利亚珀斯，西澳大学医学与牙科学院，Telethon 儿童健康研究所和儿童健康研究中心 引言 1989 年，Strachan [1] 在一篇具有里程碑意义的文章中首次提出了卫生学假说，用以解 释家庭规模和/或卫生情况与过敏性疾病易感性呈反相关的关系。该项研究的受试者来自于 同一个欧洲第一世界国家，而在这一群高加索人群中，可以观察到不同的社会群体间存在标 志性差异。尤其值得注意的是，社会经济层次较低的、家庭规模较大的人群，其过敏性疾病 的发病风险会降低。目前普遍用于解释这些疾病患病率差异的机制都是以“研究群体中社会 经济层次较低组人群的总体微生物暴露程度最高”这一假设为基础的。另外，该假说还提出， 富裕程度较低人群中儿童时期对微生物暴露的增加、特别是对病原体暴露的增加，可转移免 疫系统对非致病性环境过敏原的注意力，从而降低过敏程度。 而 13 年前完成的一项研究也得出了基本上与此一致的结论，该研究对加拿大北部生活 状况与第三世界国家等同的土著印第安人群 （the Métis ）进行了评价。Gerrard 等[2]报告， 虽然邻近的白人人群血清IgE 水平低于Métis 人群，但Métis 人群中却很少出现过敏性疾病。 相反，印第安人群中严重的病毒性和细菌性感染以及寄生虫感染则更为常见。因此，Gerrard 等[2]提出了有预见性的观点，“相对而言，特应性疾病是某些白人群体成员为了免患病毒、 细菌和寄生虫性疾病而付出的代价”。 一项针对欧洲第一世界和第二世界人群的首次对照评价中[3]，小儿群体流行病学研究 为感染在特应性疾病发病中的保护作用提供了间接的支持性证据。但是，还有研究发现病毒 可激发以往已过敏个体的过敏性疾病（例如，特应性哮喘）出现恶化[4]、某些情况下还可 加速过敏，这使得感染、尤其是呼吸道感染的潜在作用变得更为复杂。这种情况下，引证最 多的微生物是呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus ，RSV ），即第一世界婴儿中的最常 见呼吸道病原体[5]，该病毒还被认为通过多种“旁观者”机制，选择性增强过敏反应相关 的2 型辅助性T 淋巴细胞（T-helper type-2 ，Th2 ）的免疫作用[6, 7]。 另一种观点认为，激发过敏耐受的主要微生物推动作用并非来自于病原体，而是来自正 常的胃肠道共栖菌群[8]。这一观点来自于长期的无菌动物与微生物学常用动物之间的生理 （包括免疫）功能对照研究，我们将在下文对此进行详细讨论。 背景：过敏性疾病的免疫基础 目前我们对特应性疾病细胞和分子学机制的认识都来自于早期Mosmann 和Coffman [9] 完成的小鼠实验研究，之后，这种认识被应用在人类免疫系统的研究中[10, 11]。研究中最 为关键的发现是，动物和人体内存在互为极化的CD4+ （及之后的CD8+ ）Th 细胞亚群，各 自分化后专门分泌两种主要细胞因子复合物中的一种。它们分别由Th1 细胞和Th2 细胞组 成，前者分泌干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α） 和白细胞介素-2 （interleukin，IL ），主要参与细胞免疫；后者则分泌IL-4 、IL-5、IL-9 和IL-13， 可促进体液免疫应答。在过敏原-特异性的回忆应答中，这4 种Th2 细胞因子的高度分泌， 分别与IgE B 细胞、嗜酸粒细胞和组织肥大细胞的激活有关，而IL-13 则可影响杯状细胞和 支气管平滑肌细胞。 而目前对无特应性疾病表达的“过敏原-非应答者”表型的免疫基础仍存在强烈的争议， 并涉及到高区带耐受性和低区带耐受性机制。但是，很显然，对于大部分过敏原而言，无应 答性并不等同于“免疫忽视”。例如，由耐受性缺失会导致无应答性，如T-细胞克隆研究[10, 11] 显示，吸入性过敏原 （如，尘螨[house dust mite ，HDM] ）的同源免疫在非特应性疾病 人群中常见，而短期大批培养物研究[12, 13]证明，此类受试者的Th1-样应答水平较低。 婴幼儿期过敏的启动 理解特应性疾病病因学的核心问题是，这两种截然不同的过敏原-特异性Th-细胞记忆模 式，即Th1 和Th2 细胞因子表