肝母细胞瘤基因变异、信号传导通路、microRNA水平的.docVIP

精品论文 参考文献 肝母细胞瘤基因变异、信号传导通路、microRNA水平的 讷河市人民医院 黑龙江省 161300 摘要：肝母细胞瘤（hepatoblastoma，HB）是胚胎性恶性肿瘤，主要发生于5 岁以下幼儿，在儿童恶性肿瘤中发生率不高，但却是儿童肝脏最常见的恶性肿瘤。HB 的发生原因还不明确，目前认为在 HB组织中存在一系列基因的变异，因此对肝母细胞瘤的分子病理学研究十分重要，本文对肝母细胞瘤在基因变异、信号传导通路、microRNA水平的研究进展进行综述。 关键词：肝母细胞瘤；分子病理学；基因 肝母细胞瘤（hepatoblastoma，HB）是儿童肝脏最常见的恶性肿瘤，占全部儿童恶性肿瘤的1%，占儿童肝脏恶性肿瘤的90%。根据我科室档案记录，本单位手术切除的肝母细胞瘤占我科肝脏恶性肿瘤的0.1%。对于HB的认识逐渐深入，已经从最初的形态学逐步深入到基因和分子水平，HB虽然发病率低，但对于与该疾病的研究资料却十分丰富，现将该疾病分子病理特征综述如下。 一.相关变异基因 除了少量特征性的染色体位点改变以外，相对于其他恶性肿瘤HB的基因型相对稳定。LOH的应用发现了在chromosome 11p15.5高频位点缺失，并提出HB组织中微卫星变异可能与HB生物学行为及预后相关；对HB组织中beta;-catenin基因缺失的研究认为，在HB组织中通路处于激活状态，可能与HB的发生相关，但beta;-catenin基因缺失可能不会影响HB患者总体生存率；IGF2及H19基因是影响肿瘤组织发生的两个重要基因，Honda S等研究表明在HB中，IGF2和H19两个基因表达的失调可能也是影响HB发生的因素；2011年Shin用福尔马林固定-石蜡包埋的组织进行了芯片分析，发现了一系列与细胞周期、粘附、凋亡、增殖、信号转导等相关的基因，其中MYCN和BIRC5的联合高表可能成为靶向治疗的新靶点，IGF1在分化差的类型中有更低的表达可能能够提示不良预后。总之，HB组织中存在丰富的基因变异，对这些基因水平的变异有助于探寻HB的发病机制，针对基因改变制定相应的治疗策略。 二.HB与其他疾病 自从1991年Perilongo等首次提出HB与FAP相关，至今已有超过50例的报道，且已经被人们广泛认识和接受，早在1996年Giardiello就提出了FAP患者得HB的可能性比一般人高出850倍，与FAP关系密切的基因变异当属APC基因突变。实际上FAP与多种肿瘤的发生都相关，如肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、骨髓母细胞瘤、胆管癌、胃癌。虽然目前认为FAP与HB发生关系最密切，但也有HB并发其他疾病的报道。虽然HB与FAP及其他疾病都是较为罕见的疾病，但通过归纳可以看出HB的发生有同时伴有多种先天性疾病发生的趋势，也有统计表明，约三分之一的HB患者都有患不同的先天性疾病，因此通过HB与其他疾病同时存在的病例，研究两种疾病共同的发病原因，对他们之间的关系流行病学分析，有望找到HB发生的机制。 三.HB中Wnt pathway及Hh pathway的作用机制 经典的Wnt pathway受到beta;-catenin显著地影响，beta;-catenin位于正常上皮细胞膜，与E-cadherin and a-catenin以复合体的形式存在。在Wnt pathway中，beta;-catenin稳定存在并且转入细胞核中，与转绿因子（Tcf/Lef）结合，激活目的基因MYC和CTNNB1的转录。当beta;-catenin过量时，便被细胞质复合体磷酸化而后降解，这种细胞质复合体包括APC 和 Axin以及GSK3beta;和CK1，磷酸化的位置在4N-末端丝-苏氨酸残基。 但是在肿瘤组织中APC gene的功能缺失突变，或者beta;-catenin N端的激活突变都会导致beta;-catenin的过量，在HB中，beta;-catenin的突变可能与肿瘤组织中异常Wnt pathway的形成有关，Wnt pathway能够调控细胞的增殖分化，并且在肿瘤形成过程中扮演重要角色，在高达50%-90%的HB中，GSK3beta;磷酸化过程中可观察到beta;-cateninN端的突变，另约5%-10%的患者有Axin基因的功能缺失突变，在0%-10%的患者中发现APC突变。针对这一研究成果，一系列的药物和化合物被认定为该通路的阻断剂，2013年G deke J等发现avonoid epigallocatechin-3-gallate（EGCG）可以通过阻断Wnt pathway来抑制HB的生长，EGCG主要是通过阻止Tcf与Tcfrepor