南中医药合考试ppt 第一章 卤化反应.pptxVIP

药物合成反应Organic Reactions for Drug Synthesis主要教学参考书吉卯祉 主编，药物合成，中国中医药出版社，2009；闻韧 主编，药物合成反应（第3版），化学工业出版社，2010第一章 卤化反应按反应类型：加成反应、取代反应；卤化剂：卤素、卤化氢、次卤酸、卤化磷、卤化亚砜、氯化硫酰。加成反应：卤素或卤化氢与不饱和键的反应；取代反应：H或别的基团被卤素原子取代的反应第一节 不饱和烃卤素加成反应一、卤素对烯烃的加成反应通式二卤代物卤素：Cl和Br；F：活泼，反应剧烈，引入F常用卤素-卤素交换反应；I：活性太弱，较少应用反应机理：亲电加成烯烃的Cl或Br的加成反应：以反式加成为主脂肪直链烯烃：卤素离子优先进攻能使碳正离子更趋稳定的双键碳原子，生成反式加成的外消旋混合物；脂环烯：卤素从双键平面位阻较小的一面进攻，形成反1,2-双直立键的二卤化物。双键若有季碳取代的烯烃：不仅生成反式加成产物，还可能发生重排和消除反应亲核性溶剂的参与双键碳原子有吸电子基团时，反应活性下降，加入少量Lewis酸或叔胺进行催化。二、卤素与炔烃的加成反应通式反式二卤烯烃反应机理Br加成：亲电加成机理（同烯烃）；Cl或I加成：光催化的自由基机理三键和双键同时存在：优先加成在双键上，三键保持不变；三、不饱和羧酸的卤内酯化反应卤内酯化反应：一些不饱和羧酸当双键形成环状卤离子时，在不受空间阻碍的情况下，亲核性羧酸负离子向其进攻可生成卤代五元或六元内酯（一般优先倾向于生成五元环）；该反应在碱性条件下是高度立体选择性。反应机理实例四、不饱和烃与次卤酸（酯）、 N-卤代酰胺的反应1、次卤酸(酯)为卤化剂反应通式β-卤醇β-卤醇及其衍生物反应机理次卤酸与烯烃加成：马氏规则 （卤素加在双键取代较少的一端）实例最常用的次卤酸酯是次卤酸叔丁酯。2、N-卤代酰胺为卤化剂包括NBS、NCS和NBA、NCA与烯烃在酸催化下，生成β-卤醇及其衍生物；反应机理：类似于卤素对烯烃的加成，其中卤正离子由质子化的N-卤代酰胺提供；Dalton反应NBS在含水DMSO与烯烃反应：生成β-溴醇β-溴醇α-溴酮五、卤化氢对不饱和烃的加成反应1、卤化氢的亲电加成反应机理：符合马氏规则：氢加到含氢较多的烯碳，卤素加到取代基较多的烯碳。当烯烃上有吸电子基取代时，卤化氢的亲电加成方向 与马氏规则相反：可能出现重排反应37%44%19%炔烃与卤化氢加成，反应活性比烯烃低，加成方向遵守马氏规则:氢加在含氢较多的炔烃碳上产物主要为反式卤代烯烃，进一步与卤化氢加成，则生成同碳上有两个卤原子的二卤代物 。2、溴化氢的自由基加成反应过氧化物效应：溴化氢在过氧化物或光照条件下与不对称烯烃的加成，其加成方向是反马氏规则。 过氧化物效应只限于HBr，HCl、HI无此反应。反应机理第二节 烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤素取代反应1.饱和脂肪烃的卤取代反应饱和烃分子上的氢原子活性小，在无立体因素影响下，其顺序是：叔氢原子仲氢原子伯氢原子卤素活性越大，反应选择性也越差；常用的卤化剂：NBS、磺酰卤、NCS2.烯丙位和苄位上卤代反应反应机理当苄位或烯丙位上有吸电子基时，降低自由基的稳定性；相反，当苄位或烯丙位上有給电子基时，增高自由基的稳定性；常用的溶剂：CCl4或CHCl3；卤化剂：NBS、NCS和次卤酸酯为好；若烯键α-位或β-位有苯基时，双键可以发生位移二、芳烃的卤取代反应反应通式氯代试剂：Cl2、Cl2O、t-BuOCl；溴代试剂：Br2、NBS、HOBr；Lewis酸：AlCl3、FeCl3、TiCl4、ZnCl2、FeBr3；溶剂：极性溶剂为多，HOAc，DMF，氯仿反应机理：亲电取代给电子基有利于卤代反应，常发生多卤代反应吸电子基不有利于卤代反应，需要更高的条件或活性更大的卤化剂多π芳杂环：有利于卤代反应，且2位比3位活泼吡咯噻吩呋喃吲哚属于多π芳杂环镇吐药甲氧氯普胺中间体第三节 羰基化合物的卤取代反应一、酮的α-卤代反应反应通式卤化剂：卤素、NBS、次卤酸酯、硫酰卤化物；溶剂：CCl4、氯仿、乙醚、HOAc；反应机理：亲电取代碱催化：酸催化酸催化：羰基α位有给电子基，卤代反应容易进行；吸电子基取代时，卤代反应较难进行在同一个α位上引入第二个卤素比较困难碱催化：α位的吸电子基有助于反应进行； 而給电子基不利于卤代反应的进行。卤仿反应碱催化时，卤素过量条件下，容易在同一个α位上继续反应，直至所有α-H被取代为止。二、醛的α卤取代反应在酸或碱催化下，醛的α-H和醛氢都会被卤素取代反应通式反应机理无α-H的醛，卤素则直接取代醛基氢三、羧酸衍生物的α卤取代反应反应通式反应机理同醛、酮的α-卤代反应，属于亲电取代第四节 醇、酚和醚的卤置换反应一、醇的卤置换反应醇羟基的卤置换反应是制备卤化物的重要方法；