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端粒、端粒酶与肿瘤的 关系研究 吴几 杜克 李乃勇 王忠辉 梁超越 报告 报告 报告 端粒、端粒酶与肿瘤 的关系研究 吴几 杜克 李乃勇 王忠辉 梁超越 报告 我们的内容 OUR TEAM 端粒的结构和功能 端粒酶的结构和功能 端粒、端粒酶与肿瘤的关系 端粒、端粒酶与肿瘤的关系研究 端粒的概念 端粒的概念 端粒是一种DNA-DAN蛋白质复合体，位于真核生物染色体末端，维持染色体的稳定，从而保证DNA的完整复制”，当端粒的长度因细胞复制而缩短达到极限时，细胞就会走向衰老甚至死亡，而端粒酶的存在能补充已经缩短的端粒，从而延长细胞的寿命甚至使其获得永生。而众所周知，癌症细胞的分裂就是永无止境的，在大多数人体肿瘤细胞中可检测到端粒酶活性，且在正常体细胞中一般端粒酶显阴性。这就暗示端粒-端粒酶系统于人类肿瘤的形 成与发展有着密切的联系，所以分析研究他们之间的关系对于肿瘤的研究有着重要的意义。 1　端粒的结构和功能 1.1　端粒的结构 * 端粒是存在于真核细胞线形染色体末端的一段特殊的DNA和蛋白质的复合物, 平均长度约为5 ～15kb,是DNA链自身回并与多种端粒结合蛋白复合而成。其结构末端是3′端, 3′端并不悬挂在端粒末端,而是折回到端粒内部双链重复序列的某一区域,并将该端区域的一段自身链置换出来,取而代之与互补链配对,形成的一个环称为T环, 3′最末端单链区反转探入端粒的双链区再形成D 环。 2　端粒酶的结构和功能 2.1　端粒酶的结构 端粒酶是一种特殊的核糖核蛋白逆转录酶,是一种RNA依赖性的DNA聚合酶，由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白（RNP）复合体。相对分子质量在200～500ku,端粒的DNA必须依赖酶中的RNA为模板通过逆转录合成,自身携带模板是端粒酶区别于一般的纯蛋白逆转录DNA聚合酶的主要特征。 人端粒酶RNA 端粒酶 端粒酶催化亚单位 端粒酶相关蛋白 端粒酶RNA 是合成端粒的模板也是相关蛋白的结合支架,其RNA序列的43位至51位的序列为CAA CCC CAA,刚好编码端粒重复片段GGG GTT。端粒酶RNA是维持端粒酶活性的必需成分, 在哺乳类动物中, 任何细胞里都含有此成分。端粒酶的RNA组分和蛋白质组分对其活性都是必需的， 端粒酶的RNA组分和蛋白质组分 对其活性都是必需的，端粒酶蛋 白具有催化活性，具有逆转录酶 的作用并且具有模板功能和对引 物的识别。TP1上有与端粒酶RNA 特异性结合的部位,其空间构象能 指导端粒酶与染色体末端部位结 合,防止末端降解、重组。端粒酶 相关蛋白（TP1）的mRNA的表达 并不限于有端粒酶活性的组织和 细胞系,因此, TP1蛋白与端粒长度 调节和端粒酶活性无关 端粒酶催化亚单位是含有7个基元的转录酶,在端粒酶的激活中起关键作用,是端粒酶活性的限速亚单位,在无细胞的情况下将端粒酶RNA和端粒酶催化亚单位混合在一起即可表现端粒酶活性。在人类正常的体细胞中, 端粒酶催化亚单位的表达水平不足以维持全部端粒长度的完整性。 合成端粒 1 2 3 端粒酶RNA组分对染色体末端的特异性识别与结合 根据端粒酶内含的RNA模板区延伸染色体3末端 染色体移位和重新定位使端粒重复序列得以连续复制。随后一种单链RNA聚合酶合成其互补链。 细胞长期的活性 潜在的继续增殖能力 基因组完整 保持端粒稳定 端粒、端粒酶与肿瘤的关系 端粒和端粒酶的结构及功能维持着正常细胞的生长和分裂,是人类生命有限的依据。随着对肿瘤发生机制的研究,人们越来越认识到凡是与细胞生长有关的因素也必与人类肿瘤的发生有关。目前已经发现,癌细胞往往会产生额外多的端粒酶,使癌细胞能不断地分裂繁殖。 端粒酶的激活是恶性肿瘤发生的一个共同途径,而端粒酶则是各种恶性肿瘤细胞的一个共同的分子标志物。 端粒酶活性在正常哺乳动物和人的体细胞中检测不到,但在胚胎细胞、成人男性生殖细胞和一些更新组织的增殖细胞中则存在较弱的活性,甚至在一些细胞分化程度较低的非恶性皮肤病组织中也有表达。在绝大多数恶性肿瘤细胞中均能检测到明显的端粒酶活性,而良性肿瘤中则检测不到。 evidence 恶性肿瘤发生的 端粒酶理论 桥接—融合-断裂 (BFB )循环理论。 在细胞分裂过程中,如果细胞里的姊妹染色体的端粒发生缺失,两条姊妹染色单体的末端将互相融合。在细胞分裂后期,由于细胞要发生分裂,两条融合的姊妹染色体在此时也会分离。因为两条染色体的分离点不一定会在融合点。　BFB循环理论示端粒酶缺失造成细胞染色体不稳定处,因此,一个细胞中的染色体末端可能将会多带有一段反向重复DNA序列,而同时另一个细胞中的染色体末端将会少一段DNA序列。由于缺少端粒,这些不正常的染色体在DNA复制的过程中,仍会发生末端