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细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制 两种耐药机制： 通过产生灭活酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌活性； 通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。 链霉素 治疗作用：结核病 耐药性及副作用：严重的耐药性问题，且会损害第八对脑神经造成耳聋 卡那霉素及其衍生物 治疗作用：革兰氏阴性菌感染， 为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行结构改造，妥布霉素等新药 庆大霉素C及其衍生物 有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性 大环内酯类抗生素 大环内酯 (Macrolide)类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。 此类抗生素具有一般均为无色的碱性化合物，易溶于有机溶剂。可与酸成盐，其盐易溶于水、化学性质不稳定、在酸性条件下易发生苷键的水解、遇碱内酯环则易破裂的共性的化学特点。 大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产生结构近似、性质相仿的多种成分。当菌种或生产工艺不同时，常使产品中各成分的比例有明显不同，影响产品的质量。 大环内酯类抗生素的理化性质 大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的核糖体50S亚基，通过阻断转肽作用和mRNA转位而抑制细菌的蛋白质合成。 临床上细菌对大环内酯类产生耐药的主要原因是50S核糖体RNA的一个腺嘌呤残基转录后的甲基化，导致细菌对大环内酯耐药。 由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐药关系较为密切。 大环内酯类抗生素的作用机理和耐药机制 红霉素及其衍生物 红霉素（Erythromycin）是在1952年由红色链丝菌（Streptomyces erythreus）产生的抗生素，包括红霉素A、B和C组分。 红霉素A为抗菌主要成分； C的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍； B不仅活性低且毒性大。 通常所说的红霉素即指红霉素A，而其它两个组分被视为杂质。 第二代头孢菌素的特点 第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在化学结构上没有明显的区别，但对多数?-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰氏阴性菌的作用较为第一代强，但抗革兰氏阳性则较第一代低。多用以治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的各种感染。 第三代头孢菌素 头孢噻肟 (Cefotaxime) 头孢唑肟 (Ceftizoxime) 头孢曲松 (Ceftriaxone) 头孢他啶 (Ceftazidime) 头孢哌酮 (Cefoperazone) 头孢克肟 (Cefixime) 头孢噻腾 (Ceftibuten) 头孢地尼 (Cefdinir) 第三代头孢菌素 头孢泊肟酯 (Cefpodoxime proxetil) 第三代头孢菌素 第三代头孢菌素的特点 第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。 第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显的特征，以2-氨基噻唑-?-甲氧亚胺基乙酰基居多，由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体的侧链部分与?-内酰胺环接近，因此具有对多数?-内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部分与?-内酰胺环距离较远，对?-内酰胺酶多不稳定性。 第三代头孢菌素的特点 第四代头孢菌素 头孢匹罗 (Cefpirom) 头孢吡肟 (Cefepime) 头孢唑兰 (Cefozopran) 头孢瑟利 (Cefoselis) 第四代头孢菌素的特点 第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在7位连有第三代头孢菌素共有的2-氨基噻唑-?-甲氧亚胺基乙酰基侧链和3位存在的季胺基团。 其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低?-内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强，尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且对?-内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳定，穿透力高。 各代头孢菌素特点比较 不同头孢菌素有不同的抗菌特性： 就抗革兰阳性菌如葡萄球菌及链球菌而言，以第一代最优，第二代、第四代次之，第三代最差； 对革兰阴性菌如肠杆菌科细菌、绿脓假单孢杆菌等，抗菌最强的是第四代，依次是第三、二、一代。 若用来治疗革兰阳性菌，宜用第一代，而阴性菌就应选用第四代。 各代头孢菌素特点比较 不同头孢菌素具有