膀胱癌干细胞与化疗抵抗机制的研究新进展.docVIP

精品论文 参考文献 膀胱癌干细胞与化疗抵抗机制的研究新进展 （广东医学院附属医院 广东湛江 524000） [摘要] 膀胱癌是我国常见的泌尿外科尿路上皮肿瘤，其主要治疗手段是经尿道膀胱肿瘤电切术(TURB)及膀胱根治性切除术（RC）辅以术后膀胱药物化疗或全身化疗，但高复发率和较低的术后生存率是一直困扰临床医师及研究人员的难题。近年来，随着肿瘤干细胞的深入研究，其被认为是肿瘤复发和药物抵抗的关键因素，本文就近年来膀胱癌CSCs与化疗抵抗方面的研究进展做一综述。 [关键词] 膀胱癌；肿瘤干细胞；化疗抵抗 膀胱癌是泌尿道恶性肿瘤中仅次于前列腺癌的第2位最常见的恶性肿瘤[1]。经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）与膀胱根治性切除术(RC)辅以术后化疗药物膀胱灌注是目前膀胱癌最佳的治疗方案，经上述治疗后NMIBC癌患者术后5年生存率可达70%-80%，但5年中肿瘤的复发率却高达50%-90%；而MIBC患者的术后和化疗后5年生存率仅有约5%左右[2]。近年来随着肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）研究的深入，CSCs被认为是肿瘤复发及化疗抵抗的关键因素，本文就近年来膀胱癌CSCs与化疗抵抗机制研究新进展做一综述。 1 侧群细胞及ABC蛋白家族 侧群（Side Population, SP）细胞是肿瘤中一小群可以将荧光染料Hoechst33342泵出细胞外而不被染色的细胞，其具有干细胞的特性，被认为是成体干细胞或CSCs。Ning等[3]通过T24细胞系中SP与NSP（非侧群）细胞特性的研究发现，分别与米托蒽醌和丝裂霉素作用后，SP组对两种化疗药物的抵抗性均明显强于NSP组，且SP组ABCG2的呈过表达，提示SP细胞与其化疗抵抗性可能与ABCG2的表达有关。 ABC蛋白家族（ATP-binding cassette Family）中ABCA2, ABCB1, ABCC1和ABCG2是膀胱癌中发现的化疗药物流出泵，参与膀胱癌SP细胞的组成。Hepburn等[4]成功分离了MIBC细胞系（J82、253JB-V）和NMIBC细胞系（RT112、RT4）的SP细胞，在NMIBC细胞系中ABCG2呈高表达，进一步研究发现ABCG2的高表达是决定抗药性和肿瘤复发的关键因素，ABCG2可能成为解决NMIBC耐药性的治疗靶点。 2 Blebbishield肿瘤干细胞紧急保护程序 Blebbishield紧急程序（Blebbishield emergency program）是CSCs被诱导凋亡后自我保护的最后一道防线。Jinesh等[5]在膀胱癌RT4细胞系的研究中首次报道了Blebbishields事件，RT4亲本细胞（RT4P）在顺铂（膀胱癌化疗药物且可诱导细胞DNA损伤及抑制糖代谢途径p70S6K表达）联合氯化锂（GSK-3beta;抑制剂）和NEAA（p70S6K抑制剂）联合作用诱导细胞DNA损伤后，一部分细胞的凋亡小泡并未形成凋亡小体，反而互相融合成一个保护性结构包绕结构内的细胞核从而使其不被裂解；将RT4P和Blebbisheilds小体提取纯化的RT4P（RT4P-BSE-2）细胞分别于裸鼠皮下注射，观察到RT4P-BSE-2组具有成瘤性，且成瘤速度明显快于RT4P组，并且，Blebbisheilds小体中Sox-2,Nanog,L-myc和Oct4呈高表达，证明其具有干细胞特性，这种保护机制下一部分CSCs得以避免损伤。 3自噬 自噬在抵抗癌症发生和促进癌细胞增殖方面发挥重要作用。自噬作用能够显著抑制AKT通路阻滞剂AZ7328对膀胱癌细胞的细胞毒作用，其可能是促进膀胱癌细胞存活的重要因素[6]；Ojha等[7]发现T24和UM-UC-3细胞系的SP细胞对顺铂、吉西他滨和丝裂霉素表现出更强的抵抗作用，进一步的研究发现，SP组细胞的自噬通量显著高于NSP组，敲除BECN1基因阻滞自噬途经后，SP组的成瘤性降低；分别用顺铂、吉西他滨和丝裂霉素分别处理BECN1敲除的SP细胞组和对照组后，对照组SP细胞表现出更强的药物抵抗性，提示自噬通路阻滞或BCN1基因的下调可以降低膀胱癌SP细胞对化疗药物的抵抗性。 4 CSCs参与肿瘤组织“损伤修复”（Wnt，Hh信号通路与PGE2） 在人体组织的整个生理活动中都发生着连续的由新细胞增值分化来代替、填补死亡细胞（包括程序性和药物及外界因素诱导）的过程，这一过程现被具有多向分化能力和自我更新能力的干细胞来解释。 4.1 Wnt，Hh信号通路与膀胱癌耐药和肿瘤复发 Wnt和Hh信号通路在维持干细胞特性、组织损伤修复和肿瘤发生中发挥重要作用。Wnt配体参与组成干