海洋生物活性药物对细胞周期与凋亡的调控在抗-中国医药生物技术.PDFVIP

中国医药生物技术 2012 年 4 月第 7 卷第 2 期 Chin Med Biotechnol, April 2012, Vol. 7, No. 2 147 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2012.02.013 ·综述· 海洋生物活性药物对细胞周期与凋亡的 调控在抗肿瘤治疗中的作用 齐相薇，张湘宁，黄培春 作为生命的发源地，海洋具有丰富的生物多样性。多数 抑制人类单核细胞白血病细胞系 U937 的生长[4] 。来自海绵 无脊椎动物（如贝类和海绵类）不具有天然抵抗力，即内在 mycalehentscheli 的化合物 peloruside 可抑制 Ha-ras 转化 免疫系统，需要合成具有生物学活性的次级代谢产物以获得 的细胞生长，并诱导其发生细胞凋亡，并将发生肿瘤基因转 相应的功能。这些代谢产物在保护宿主的生存和适应极端环 化的细胞阻滞于 G2/M 期。软海绵素类（halichondrin ）能 境方面起着重要的作用，也是近年来药物研发的热点。由海 抑制微管蛋白的多聚化，在对人肺腺癌 A549 细胞增殖抑 洋生物提取、制备的抗癌药物作用于恶性细胞的标志性特征 制实验中，该化合物通过上调生长阻滞与 DNA 损伤诱导 被归纳为：①易于对生长信号满足；②对拮抗生长的信号产 蛋白 45 （growth arrest and DNA 45 damage-inducible protein 生的效应不敏感；③对细胞凋亡机制的逃避；④不受限制的 45 ，GADD45 ），并下调 c-Myc 蛋白的水平将细胞周期阻滞 增殖能力；⑤持续的新生血管生成；⑥具有浸润与转移的能 于 G2/M 期[5-6] 。Agelas 属的海绵 axinella sp. 和繁茂膜海 [1] 力 。 绵均富含溴化吡咯类生物碱。据报道，这类化合物都具有抗 本文拟从药物对细胞周期的调控作用和对细胞凋亡的 肿瘤的活性。Xiong 等[7]分离了一种新型的溴化吡咯生物 诱导与增强作用两方面讨论目前已开发的海洋生物药物的 碱—— N-(4,5-二溴-吡咯-2-羰基)-L 胺基异戊酸甲酯（B6 ）。 抗癌活性，并对正处于研发阶段的药物可能的抗肿瘤机制进 B6 能在体外抑制各种肿瘤细胞的增殖，其中对 LOVO 和 行探讨。 HeLa 最为明显。在小鼠移植瘤模型中，也有明显的生长抑 制作用。B6 处理的细胞被阻滞于 G1 期，并发生细胞凋亡。 1 对细胞周期的调控作用 B6 还能促进 Ca2+ 的释放，而胞内 Ca2+ 浓度升高与细胞凋 细胞周期是一个被紧密控制和协调组织的过程，调控着 亡相关。 细胞的生存，该过程的紊乱，可导致细胞周期阻滞和细胞死 E7974 是一种海绵天然产物哈米特林的人工合成类似 亡。细胞周期由一个时相进展到下一时相，受到检查点的控 物，针对微管蛋白的抗有丝分裂机制发挥药物活性，对纯化 制，DNA 损伤的刺激，激活 p53 的表达，作用于检查点 微管蛋白多聚化的抑制强度与长春新碱相当，在培养细胞 机制，启动周期阻滞、DNA 修复和细胞凋亡[2] 。 中，可诱导 G2/M 期阻滞，类似于靶向微管蛋白的抗癌药 癌细胞对负性生长调控与抗增殖信号的逃避在恶性增 物，可明显干扰有丝分裂时纺锤丝的合成。组织细胞淋巴瘤 殖中起着重要的作用。pRb 蛋