最终导致细胞凋亡.PPT

细胞衰老细胞死亡 衰老（aging， senescence） 指在正常状况下生物发育成熟后，随年龄增加，自身功能减退，内环境稳定能力与应激能力下降，各结构、组分逐渐退行性变，趋向死亡的不可逆过程。 细胞衰老 细胞衰老与机体的衰老有一定联系，但又不完全等同。 个体衰老建立在细胞总体衰老的基础上，各种衰老表现均有其细胞生物学基础。 细胞衰老的体外实验 利用来自胚胎和成体的成纤维细胞进行体外培养后发现：胚胎的成纤维细胞分裂传代50次后开始衰退和死亡，成年组织的成纤维细胞培养15～30代就开始死亡。 组成人体组织的细胞寿命有显著差异，保持继续分裂能力的细胞不易衰老。 常可用胚胎成纤维细胞体外培养的群体倍增次数估计个体的寿命。 细胞衰老的表现 主要表现在对外界环境变化的适应能力降低和维持细胞内稳态的能力的降低，相应的也就出现了形态结构与生化功能上的改变。 由于水分丢失使得体积缩小，细胞“硬化”并失去正常形态。 核膜内陷，核固缩，染色质固缩化 ，核质比例减小。 溶酶体清除功能下降（色素沉积）。 蛋白质合成下降，变异蛋白出现；酶活性丧失。 总的复制转录活动受抑制，但个别基因异常激活；染色体端粒缩短；线粒体也有异常改变。mtDNA突变增加。 膜脂成分改变，流动性降低，跨膜进行物质运输与信号转导发生障碍，机械抗性降低 。 细胞分裂增殖能力降低。 衰老的原因 氧化损伤（自由基）对细胞的伤害(破坏核酸、脂质、蛋白质结构） 端粒影响细胞分裂的次数 遗传物质的影响（损伤或片段缺失的积累） 端粒 Telomere 细胞分裂时DNA复制的不完全将引起端粒区DNA的少量丢失，所以随着细胞分裂次数的增加，端粒不断缩短。当端粒缩短到一定程度(临界长度)时细胞不再分裂。 细胞死亡 根据细胞死亡模式的不同，可将其分为两种类型：坏死（necrosis）与凋亡（apoptosis） 　坏死（necrosis） 通常所说的细胞“死亡”，指的是病理性死亡，也就是坏死。 当外界因素超过细胞所承受的强度阈值时，会导致细胞结构和功能的快速崩溃，细胞肿胀膨大，胞膜/核膜破裂，细胞器/核内物质散失，往往伴随炎症反应。 是一种被动性死亡。 左图：正常肝脏结构，肝小叶清晰，细胞完整。 右图：丙型肝炎，肝细胞明显肿大坏死，图中空泡样结构是水肿的肝细胞，深色黑点是开始或已经坏死的肝细胞。 　凋亡(apoptosis) 也称程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD） ，是细胞在一定条件下遵循一定程序主动性死亡的过程，涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用。 细胞凋亡的特点 细胞表面结构改变；内质网膨胀与细胞膜融合。 细胞骨架逐渐断裂，胞膜塌陷，细胞体积缩小。 染色质向核膜聚集，逐渐形成新月形致密斑（“核固缩”）。核膜向内塌陷，细胞核断裂并被分割包被。 细胞膜的内陷把细胞质分隔包裹，形成凋亡小体（ apoptotic body ）。 凋亡小体内细胞器结构完整，线粒体、溶酶体无变化，始终有膜封闭，内溶物无释放，故不会引起炎症。 凋亡细胞DNA电泳，可以出现特征性的梯状DNA条带。 细胞膜表面的各种蛋白质－糖链结构的改变（膜内侧的磷脂酰丝氨酸暴露于外侧）会被周围细胞探测到，最后由巨噬细胞把凋亡细胞吞入水解，最终完成细胞凋亡的全过程。 细胞坏死与凋亡的形态区别 生物学意义： 参与影响胚胎发育 清除衰老、受损细胞，维持体内环境稳定 参与免疫应答过程 细胞凋亡的机制 Sydney Brenner H. Robert Horvitz John E. Sulston 2002 Nobel Prize： for their discoveries concerning genetic regulation of organ development and programmed cell death 线虫(C. elegans) 凋亡相关基因 细胞凋亡的调控涉及许多基因。其中研究较多的有ced、 Bcl-2、 p53 、Fas/APO-1、c-myc、 ICE等。 线虫的细胞凋亡 现已发现十几个基因在线虫细胞凋亡过程中起作用。 与凋亡直接相关：Ced-3、Ced-4、Ced-9. Ced-3和 Ced-4的作用是诱发凋亡。Ced-9可使Ced-3、Ced-4失活，抑制凋亡发生。 与凋亡细胞被吞噬细胞吞噬相关：ced-1、ced-2、ced-5、ced-6、ced-7、ced-8和ced-10 。 与凋亡细胞DNA降解相关： nuc-1。 与特异性细胞凋亡相关： egl-1、ces-1和ces-2。 以线虫为起点，包括caspase 、bcl、p53等在内的与人类细胞凋亡调控有密切关系的基因也陆续被发现。 Caspase家族 C