盐酸洛哌丁胺合成工艺优化毕业论文PPT.ppt

盐酸洛哌丁胺合成工艺优化 导 师:刘丰五教授 答辩人:胡孝伦 专 业:药物化学 论文框架 研究背景 课题方向 工艺优化 结论 1 2 3 4 5 4 2 研究背景 盐酸洛哌丁胺（Loperamide Hydrochloride） 主要用于治疗腹泻。它是治疗非感染性急、慢性腹泻及老年人急、慢性腹泻较好的药物。该药与目前常用的地芬诺酯（Diphenoxylate）、可待因（Codeine）等止泻药相比，具有高效、长效、不良反应少等优点。目前，国内关于盐酸洛哌丁胺合成的文献很少，并且仅有三家企业生产，省内未见有企业大批量生产盐酸洛哌丁胺的报导。所以，找到一条适合工业化生产的合成路线具有非常重要的市场前景和应用价值。 研究背景 总合成路线 研究背景 目前，对于盐酸洛哌丁胺的的合成，主要是三个部分的合成： ①4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇的合成。 ②2,2-二甲基（四氢-3,3-二苯基-2-呋喃叉）溴化铵盐的合成。 ③以上两部分缩合成盐得到盐酸洛哌丁胺。 其中4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇的合成又分为全合成和半合成等四种方法；2,2-二甲基（四氢-3,3-二苯基-2-呋喃叉）溴化铵盐的合成亦分为全合成和半合成两种方法。具体反应路线如下： 研究背景 （3）半合成一 研究背景 （4）半合成二 研究背景 ②2,2-二甲基（四氢-3,3-二苯基-2-呋喃叉）溴化铵盐的合成 课题方向 本论文致力于工艺路线的改进，根据文献设计路线如下： 工艺优化 由所选择的合成路线可以看出，影响整条工艺收率的主要因素为：格氏试剂的转化率以及其中杂质的种类、4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇的收率、2,2-二甲基（四氢-3,3-二苯基-2-呋喃叉）溴化铵盐的收率和最后一步的产率以及其成盐的收率。本论文分别对以上影响因素进行优化。 （一）格氏试剂的优化 工艺优化 ⑴反应溶剂对格氏试剂转化率的影响 表1 溶剂比例对格氏试剂转化率的影响 容剂比例 1:2.5 1:3 1:3.5 1:4 1:4.5 反应时间（h） 收率（%） 3.5 84 3.5 94 3.5 97.8 3.5 98.2 3.5 96.8 由表 1可见在物料与溶剂比例为1:4反应时，格氏试剂的转化率最高为98.2%。在溶剂摩尔比（对二氯苯:四氢呋喃）为1:3.5时转化率为97.8%，但是考虑到四氢呋喃的价格较高，且下一步反应时格氏试剂为过量的。故采用溶剂摩尔比（对二氯苯：四氢呋喃）为1:3.5。 工艺优化 ⑵引发方式对格氏试剂的转化率的影响 表2反应温度对格氏试剂转化率的影响 试验序号 引发温度/(℃) 格氏试剂转化率/(%) 双格氏试剂转化率/(%) 1 90 83.04 16.86 2 74 94.88 5.00 3 70 95.86 0.27 4 65 97.80 0.21 工艺优化 由表2可以看出，在快速引发格氏试剂反应时，转化率可以高达97.8%，双格氏试剂的转化率在0.3%以下。双格氏试剂的转化率降低，从而使下一步的杂质含量降低，产品纯度增加。且引发时间短，在五分钟左右，不但可以大大的提高反应产率，而且减短了反应时间，降低了反应成本。 ⑶格氏试剂的重现性实验 工艺优化 表3 格氏试剂重现性实验 试验序号 引发温度/℃ 格氏试剂转化率/% 双格氏试剂转化率 1 65 97.9 0.20 2 65 97.3 0.13 3 65 98.0 0.26 平均值 65 97.8 0.21 从表 3看出，优化后的反应条件有很好的重现性，格氏试剂转化率达到97.8%,且双格氏试剂转化率在0.3%以下。 工艺优化 工艺优化 (二) 4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇的合成工艺优化 在反应过程中主要影响收率的方面有：格氏试剂与酮的反应；水解方法；萃取溶剂等；在脱N-乙氧羰基试验中主要的影响因素为溶剂的选择和氢氧化钾的量。本论文对其进行一一优化。 工艺优化 优化条件的重现性实验 表 4 优化重现性实验 试验序号 4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇/（g） 收率/（%） 熔点/（℃） 1 3.41 80.8 137.5-139.7 2 3.40 80.6 136.5-138.8 3 3.40 80.6 136.8-140 平均值 3.403 80.67 136.9-139.5 从表 4看出，优化后的反应条件有很好的重现性， 4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇的收率达到80.67% 工艺优化 4-（4-氯苯基）-4-哌啶醇的核磁共振氢谱图 工艺优化 4-（4-氯苯基）-4-哌啶醇的核磁共振碳谱图 工艺优化 4-（4-氯苯基）-4-哌啶醇的高分辨质谱图 工艺优化 （三） 2,2-二甲基（四氢-3,3-二苯基-2-呋喃叉）溴化铵盐合成工艺优化 文献收率一般在45%左右，最高的报导是56%，在本论文中通过分