肿瘤生物学资料细胞的能量代谢途径对于细胞癌变的影响概述底稿.docx

细胞的能量代谢途径对于细胞癌变的影响概述1.Warburg effect德国生理学家Otto.Warburg (O.H.Warburg,1883～1970)发现，癌细胞在有氧条件下通过糖酵解代谢葡萄糖。后来经过对白血病细胞等癌细胞的观察，他得出结论，认为改变葡萄糖的代谢途径的改变可能会导致癌症并提出，有氧酵解是由于呼吸途径（线粒体呼吸）受损所引起的。[1]后来，人们把他的这个猜想总结为Warburg假说，他认为癌症的产生是由于细胞糖无氧酵解增强加上氧消耗量降低造成的。后来，Warburg使用正电子发射断层扫描验证了葡萄糖的代谢途径，为他的假说提供了佐证。由于癌细胞生长速度很快，对氧的消耗量很高，于是癌细胞经常处于低氧的条件下生长。从观察上来看，癌细胞在低氧条件下会关闭线粒体的有氧代谢途径，靠糖酵解来供能。由于低氧条件下，糖酵解的产能效率比氧化磷酸化更高，使得癌细胞获得竞争优势。而Warburg effect认为，首先是细胞代谢途径的异常从而导致了细胞的癌变。这个发现使得他获得了1931年的诺贝尔奖，但是人们还是争论Warburg effect到底是细胞癌变的因还是果。同时，对于其他物质和信号分子在能量代谢中的研究也在进行着。2.Benjamin F. Cravatt等人[2-3]连续两年对单酰甘油脂肪酶（monoacylglycerol lipase， MAGL）的研究显示，脂肪代谢在癌细胞的发展过程中也有重要的作用。脂肪酸在人体内有许多重要的作用，比如能量贮存以及信号分子等等。而游离脂肪酸水平只脂质代谢的一个指标，能参与脂质代谢的网络中。在正常的细胞里，游离脂肪酸水平是由脂肪酸合酶（FAS）控制的，并且，脂肪酸合酶生成的脂质还参与了神经酰胺和磷脂的形成。在癌细胞里，有一些补充的机制，通过脂质分解途径来分解贮存的脂肪，来维持它的新陈代谢或者是信号转导。这使得癌细胞的FFA水平通常都较高，并通过FAS驱动着肿瘤的脂肪形成，上调了癌细胞的存活和增殖。脂肪形成的升高是新陈代谢异常调节、癌细胞具有病理性的早期标志。对癌细胞用FAS抑制剂处理之后，可以减少细胞的增殖，但是并没有发现癌细胞的游离脂肪酸水平有明显的下降，显示了癌细胞里有替代途径生成FFA。研究团队发现，MAGL能够调节恶性肿瘤的游离脂肪酸水平。在正常的细胞中，MAGL控制的是单酰甘油（MAG）的水平，但是在癌细胞中MAGL控制的是游离脂肪酸（FFA）的水平。在癌细胞中，MAGL通过水解单酰甘油，控制游离的脂肪酸FFA水平，并且使FFA有明显的提高。这个特殊的MAGL-FFA途径能够参与不同的脂质调节网络，增加了促癌信号的传导，还能调节肿瘤的转移，存活和增殖。肿瘤细胞因此能保持高水平的脂质形成和分解，完成它的“恶性”行为。并且，在各种不同组织来源的癌细胞中都发现了MAGL的高度表达，显示MAGL对FFA的调节在癌细胞里较为广泛，这使得MAGL-FFA途径可能可以成为诊断许多肿瘤发生的一个特征。研究团队的实验结论显示，破坏MAGL的表达和活动，能够损坏癌症的病理性；而MAGL的过表达可以上调了游离脂肪酸和恶性癌细胞的水平。而MAGL被破坏的癌细胞，可以通过新陈代谢挽救、修复它损坏的病理性。在肿瘤细胞中对MAGL的阻断可以损害MAGL的转移和增殖，内源FFA的补充可以修复这种现象。同时，补充外源的脂肪酸，比如高脂饮食也可以修复MAGL-FFA途径，有利于依赖MAGL的恶性肿瘤的生长。另外，研究团队还发现，恶性和良性肿瘤有着相似水平的FAS，显示了脂质生成如果没有相对应的脂肪分解来进行消耗，可能不足以产生高水平的恶性肿瘤。这说明癌细胞中升高的脂质生成和脂质的水解是偶联的，它们产生了脂肪酸网络来支持肿瘤的恶性。单酰甘油脂肪酶（MAGL）在恶性肿瘤细胞中高度表达，并且观察发现在各种组织来源的恶性肿瘤细胞里面都有被上调。参与了脂肪酸网络调节致癌信号，与癌细胞的转移、侵入、生存和增长有关。高脂的饮食会有利于依赖MAGL的恶性肿瘤的生长，说明了外源的脂肪酸能够促使MAGL生存恶性肿瘤。比如，抑制脂肪合成酶FAS能够抑制肿瘤细胞的增殖。例如：磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸能调节细胞的生存和增殖；G蛋白偶联受体、溶血磷脂酸(LPA)能够促进癌细胞的侵染性；前列腺素可以促进肿瘤细胞的转移等。脂肪能够用多种机制来影响肿瘤的形成。上述的例子说明了癌细胞有一些补充的机制，通过脂质分解途径来分解贮存的脂肪，来维持它的新陈代谢或者是信号转导。通过水解单酰甘油，控制游离的脂肪酸FFA水平。MAGL-FFA途径能够参与不同的脂质调解网络，来加强原癌基因的信号分子和调节肿瘤的转移，存活和增殖。肿瘤细胞因此能保持高水平的脂质形成和分解，完成它的“恶性”行为结果：对人类癌细胞的水解酶的蛋白质组学分析。MAGL调节恶性