基于拷贝数变异的遗传关联研究精选.pdf

2011 年 第 56 卷 第 6 期：370 ~ 382 《中国科学》杂志社 评 述 SCIENCE CHINA PRESS 基于拷贝数变异的遗传关联研究 ① ①② 周雪崖 , 张学工 ① 清华大学生物信息学教育部重点实验室, 清华信息科学与技术国家实验室(筹)生物信息学研究部, 清华大学自动化系, 北京 100084; ② 清华大学医学院, 北京 100084 E-mail: xy-zhou09@ 2010-11-19 收稿, 2010-12-09 接受 国家自然科学基金资助项目 摘要 存在于自然群体中DNA 片段的拷贝数变异(copy number variations, CNVs)是基因组结构 关键词 性差异的常见形式. 人们早已意识到它在人群中普遍存在, 并设计出多种实验方法对其进行检 拷贝数变异 测和量化. 近年来, 伴随着实验技术的进步, 人群的CNV 图谱被不断完善、细化; 许多CNVs 复杂疾病 和疾病的相关性被陆续报道. 对复杂疾病的 CNV 关联研究已成为当前医学遗传学研究的重要 关联研究 实验设计 内容. 本文将总结和关联研究有关的CNV 遗传特性, 分析CNV 与疾病关联研究的进展与问题, 数据分析 并探讨实验设计和数据分析策略. 寻找导致个体表型差异(尤其是疾病易感性) 的 标准化[6]. 由于 SNP 标记及与其相关联的其他变异 DNA 分子水平差异及其对应的基因是遗传学研究 主要为常见多态, 因而SNP 关联研究建立在“常见疾 的重要目标. 关联研究(association study)是实现这 病常见变异”(common disease-common variants, CD- 一目标的策略之一, 它通过直接检验分子标记的基 CV) 的假设之上[7]: 即认为致病变异是存在自然人群 因型与个体表型的相关性来定位易感基因. 分子标 中的常见多态, 它们和环境共同作用增加携带者的 记本身可直接影响表型, 但很多情况下是通过连锁 患病风险. 在目前已知的复杂疾病易感位点中, 绝 不平衡(linkage disequilibrium, LD)和致病变异相关. 大多数的效应量都很小, 它们的累加作用只能解释 单核苷酸多态(SNP)是近年来关联研究中使用最为 复杂疾病很小一部分的遗传度[8]; 剩下的那部分未 广泛的分子标记, 也被认为是人与人之间最常见的 被归因的遗传度可以部分地由罕见变异的作用来解 DNA 多态性. 通过将不同个体的 DNA 片段比对到 释[9]. 某些具有遗传异质性的性状可受到多个位点 参照基因组, 可以发现 SNPs 并建立它们的位置图 上大效应量的罕见变异影响[10]. 由于罕见变异不能 谱[1]. 人群单倍型图谱计划(The Haplotype Map 被常见 SNP 标记, 关联研究需要直接检测所有的 Project)详细揭示了全基因组尺度上不同人群中常 DNA 变异. 见 SNP 之间的 LD 关系[2~4]. 这一资源为基于 SNP 另一方面, 从 2004 年开始, 人们逐渐意识到染 关联研究的标记选择、结果比较和统合分析 色体结构性差异在人群中普遍存在[11~13]. 拷贝数变 (meta-analysis)