手性药物(chiral)的临床药物动力学的立体选择性.pptVIP

手性药物(chiral drugs)的临床药物动力学立体选择性 一、立体选择性原理 人体：高度复杂的手性环境 机体大分子（受体、酶）具有手性 蛋白质由l-氨基酸构成 碳水化合物以D葡萄糖为基本成分 酶、受体 左旋体 右旋体 左旋体 复合物 右旋体 复合物 二、立体选择性与药物作用 1.有相同的药理作用：妥卡尼、氟卡尼有相同的抗心律失常作用 2.相同作用不同强度：维拉帕米的钙阻断作用 3.其中一种有药理作用：普萘洛尔、布洛芬 4.不同药理作用：奎宁、奎尼丁 5.一种有疗效，一种有毒性：肽胺哌啶酮 三、立体选择性药物动力学 吸收： 被动转运（无选择性） 主动转运，促进扩散（有选择性） 左旋多巴主动快速吸收，右旋多巴被动缓慢吸收 分布： 跨膜分配系数（无选择性） 血浆、组织蛋白结合（有选择性） 药物结合蛋白：白蛋白（albumin） ?-酸性糖蛋白(?-acid glycoprotein) 普萘洛尔:与白蛋白结合时,右旋体大于左旋体。 与酸性糖蛋白结合时,右旋小于左旋体。 影响有效游离药物量而影响药效 代谢: 肝清除率ClH QH:肝血流速度 fu: 血中游离药物分数 Clint:肝脏内在清除率（不考虑血流限制时药物 代谢的最大能力） 两对映体的fu和Clint值存在差别， 则产生代谢立体选择性 立体选择性代谢的三种情况： a.两对映体受不同酶代谢作用 如普萘洛尔右旋体：氧化 ，左旋体：偶联 b.两对映体以不同的途径代谢 如华法林 左旋体：7位羟化，右旋体：6位羟化 c.两对映体的不可逆转移。 如布洛芬（ibuprofen）R?S 排泄: 被动(无选择性) 主动(有选择性，如酮洛芬ketoprofen) 2.剂型与剂量 维拉帕米（verapamil） 注射剂：R∶S=2∶1 口服液：R∶S=3∶1 缓释剂：R∶S=4∶1 原因： 给药的形式不同，首过代谢不同 许多辅料如糖类、纤维素、环糊精为光学活性物质 剂量不同，可产生非线性特性，普罗帕酮的非线性由R型引起 3.年龄性别 年龄性别不同，体内代谢酶活性各异，对映体代谢不同。 如环己巴比妥体内代谢： 青年人左旋体大于右旋体 老年人两者相同 4.疾病与遗传 心、肝、肾、胃肠道疾病影响对映体的体内过程 手性药物的立体选择性代谢也显示出遗传差异 稳定性同位素标记药物在临床药物动力学研究中的应用 生物样本：血液、尿液、唾液、组织匀浆等 同位素化学简介 具有相同原子序数而质量数不同的核素称为同位素。 同位素为相同的化学元素的原子，由于原子核中存在不同的中子数目而具有不同的质量，有轻、重同位素之分。 根据物理性质，同位素又分为放射性同位素（radioactive isotope）和稳定性同位素(stable isotope)两种形式。 放射性同位素：如3H、14C、自身衰变，放射出辐射能，不稳定，存在物理半衰期，对人体可产生潜在 的副作用。 稳定性同位素：如2H、13C、15N、18O等，无放射性， 性质稳定，以一定比例存在于自然界中，对人体无害，可采取合成方法将其标记到药物分子中去，作为（GC-MS）或（LC-MS）测试的示踪物。 几个基本概念 每一种有机物都是由不同元素的同位素核素（nuclide）组成的混合分子，其分子量是根据各元素同位素的相对丰度求出的平均数。如Verapamil的分子式为C27H38N2O4，分子量平均为454，而根据各同位素的相对丰度求得的平均分子量为454.27。 由于稳定性同位素天然丰度的存在，在质谱检测时，m/e在分子离子峰M· +的右端M+1,M+2处通常存在同位素族峰（见图） a b 同位素族峰强度与药物分子中含各元素的原子数目及各同位素的相对丰度密切相关。 如某药物分子式为CwHxNyOz，则M+1和M+2的相对强度由下式计算： M+1峰相对强度（％）＝1.1×W+0.015×X +0.37×Y+0.04×Z M+2峰相对强度（％）＝ (1.1×W)2 200 (0.2 × Z) 用13C，15N或2H（deuterium,记d）标记药物分子中的一个原子，则在M+1处会出现很强的标记药物峰，GM-