胰岛素对血管损伤作用研究进展王旭开PPT.pptVIP

二十年研究与思考;胰岛素、糖尿病、大血管病变的现状与问题 高胰岛素血症致大血管损伤的临床证据 高胰岛素对血管损伤的实验室证据 总结 ;胰岛素的历程;遗传性;基础状态: 血糖3.8-6.1mmol/L，分泌1u/1h 高血糖时: 血糖＞6.1mmol/L， 分泌5u/1h 正常人胰岛素＝基础24u+餐后15u（30u） ≈40u（50u） 低血糖时:＜1.67 mmol/L，停止分泌 内源胰岛素40%--50%在肝脏代谢分解 半寿期: 内源胰岛素5min 静脉注射外源胰岛素20min;离体胰岛素量;糖尿病的流行病学;DM与CAD关系的证据;血栓;Schnell O, et al. Klinikarzt 2000;2:29.;DM与胰岛素供应的关系;;A;高血糖 OR 高胰岛素血症;Muniyappa, R. et al. Endocr Rev 2007;28:463-491;糖尿病的心血管致病性;糖毒性的证据;脂毒性的证据;胰岛素诱导的炎症介质毒性---诱导血管损伤;内 容;高胰岛素对血管损伤的临床证据 ;使用胰岛素治疗的中年2型糖尿病并伴发冠 脉事件的患者； 血清胰岛素和Ｃ肽测量,血清胰岛素和Ｃ肽 测量为自变量； 均行冠状动脉造影检查。分别以病变冠状动 脉记分和病变冠状动脉支数为因变量； 进行单元直线相关分析和多元逐步回归分析。 ; 观察对象 ;冠脉造影检查;结 果;冠脉病变程度与胰岛素用量相关分析 ; 伴发冠脉事件组血清胰岛素水平显著高于对照组，该 组病人日均胰岛素用量多数在30 IU以上。 冠脉事件组胰岛素及C肽与病变冠状动脉记分呈显著 正相关，病变冠状动脉支数与血清胰岛素和Ｃ肽呈正 相关，并有浓度递增关系。 逐步回归分析显示血清胰岛素和Ｃ肽与冠状动脉病变 程度独立相关。冠状动脉病变程度与胰岛素及C肽呈 正相关。血清胰岛素和Ｃ肽与冠状动脉病变程度独立 相关。;CAG病例: 对照组;CAG病例:胰岛素组;采用冠脉病变记分、病变冠脉支数两种方法 评定冠脉病变程度,并与3个胰岛素敏感性指 标作回归相关分析； 病变冠脉支数与胰岛素敏感性指标作回归相 关分析的相关性最大,其次为冠脉病变记分； 提示冠脉病变程度和范围的指标可靠,与胰岛 素及C肽的相关性越好；;胰岛素C肽越高, 则冠脉病变程度越严重,这不但 体现在冠脉病变的狭窄程度上，还体现在病变的 个数或范围上； 这提示胰岛素在血中的浓度增高，不仅与冠脉狭 窄相关联，更重要的是与动脉粥样硬化的发生和 发展相关联； 医源性胰岛素的剂量对2型糖尿病合并冠状动脉 事件的病理生理急性改变存在显著的相关关系。;内 容; insulin insulin receptor RAS IRS-1和IRS-2 RAF MEEK PI3K PAPK VSMC growth NO分泌增加 migration 糖摄入增加 ;Muniyappa, R. et al. Endocr Rev 2007;28:463-491;一、胰岛素对血管平滑肌细胞作用 ;胰岛素--蛋白激酶Ｃ调控血管平滑肌细胞增殖; 将PKC阻断后细胞内MAPK活性明显降低。证 实胰岛素对血管平滑肌细胞增殖除IP3途径外还存在有PKC—MAPK通路。 胰岛素—PKC—MAPK可通过对细胞内原癌基 因的表达血管平滑肌细胞增高而引起增殖。 ;10nM胰岛素可导致培养的大鼠血管平滑肌细胞增殖，基因芯片检测发现是多基因共同的作用，而不是单一或几个基因作用的结果;大鼠VSMC在胰岛素干预前后细胞蛋白二维电泳图 谱，也显示胰岛素引起血管平滑肌细胞增殖及表型转换也是多种蛋白表达差异共同作用的结果，与基因芯片的结果相符; Insulin(-) insulin(+) M WKY SHR WKY SHR;胰岛素介导的VSMC增殖的分子机制 ？; 胰岛素;; ?乙酰化H3;组蛋白乙酰化的水平与MAPK基因启动子区的关系;组蛋白去乙酰化阻断后MAPK的表达;胰岛素干预后VSMCs SM