文件5自然科学奖公示内容项目名称大肠癌经典途径及胚胎起源.DOCVIP

文件5： 自然科学奖公示内容 项目名称： 大肠癌经典途径及胚胎起源生物标记物筛选和靶向药物研发 推荐单位意见： 项目简介： 我国大肠癌（CRC）发生率呈显著上升趋势。目前CRC研究处于临床困境中：缺乏敏感有效的早期诊断标志物；传统临床分期/治疗指南不能有效帮助改善预后；常规靶向药物有效率低。这种情况下，寻找可靠分子标记物是解决目前临床困境的关键。 我们根据经典的CRC演进途径和胚胎起源角度，将正常上皮 1．发现CRC经典演进阶段与胚胎发育过程中特征性表达的若干蛋白存在相似性。胎源性蛋白Desmin诊断价值与CEA相近，且能较好判断5年生存率（20.63%vs72.19%）。胚胎干细胞起源Bip蛋白与肠癌预后相关（5年生存率，41.5%vs13.4%）。CRC肝转移标记物Transgelin蛋白血清阳性价值AUC与CEA相近（0.81vs0.80）。差异表达蛋白hnRNP A1 2．发现胚胎发育与CRC演进过程中的若干代谢物呈现相反的递增和递减趋势，且脐带血中6种代谢产物在CRC患者血清中出现，联合诊断CRC敏感性达到93.5%，优于传统CEA的60%。并发现5种差异表达蛋白，进一步关联性研究发现其中的维生素D结合蛋白（VDB）变化与CRC风险有关，且高危人群血液25羟-维生素D水平每增加10ng/mL，CRC风险降低21%。 3．首次报道若干小RNA表达水平对CRC的诊断、预后判断具有重要意义。胚胎源性miR-17-5pWnt/β-catenin信号通路； 4．首次研制出了寡核苷酸药物miR-150/HKP。鉴于miR-150具有较好的早期诊断和预后判断价值，将其用纳米材料载体HKP包裹研发了药物，并完成药效学、药物代谢学、急/长毒性实验及过敏性实验，均证明了其抑制肿瘤的作用。 5. 建立血清多个miRNA联合诊断模型,诊断效率明显高于单CEA（0.837 vs 0.790）；建立组织中多个miRNA联合预后模型，尤其在Ⅱ/Ⅲ期CRC优于传统病理(T、淋巴管和血管侵犯)判断且有助于化疗评估。 6．MetaCore分析发现胚胎形成和肿瘤演进阶段中不同分子、miRNA、蛋白共享调控通路，即RNA→MACF1→A2M→glycine。动物模型中敲除miR-12和MACF（ACF7）8篇代表性论文影响因子累计79.259分，累计SCI他引388次。研究成果被CA-CANCER J CLIN、NATURE REVIEWS UROLOGY、GASTROENTEROLOGY等权威杂志引用。近年来在此基础上申请国家自然科学基金3项（其中重点项目1项），863计划2项，国家重大科技专项1项，上海市各项科研项目5项。通过本研究培养杰青和人社部百千万人才各一人。 客观评价： 该项目主要利用系统生物学技术手段，从细胞实验、动物实验、临床实验、生物信息学以及从胚胎发生学及发育生物学角度来研究大肠癌，发现了几种大肠癌关键的标志物，以及在代谢水平上所反映的大肠癌的小分子特征性代谢模式，同时研发了大肠癌靶向治疗药物，探索了肠癌经典模型与胚胎起源共享的多组学调控网络，为大肠癌的诊断、预防、治疗方面奠定了实验基础。 课题组通过本项目累计发表SCI论文39篇，影响因子累计231.835分，研究成果被NATURE REVIEWS UROLOGY、GASTROENTEROLOGY、GUT、NUCLEIC ACIDS RESEARCH等权威杂志引用（附件2.1-2.8）。其中本项目八篇代表性论文（附件1.1-1.8）累计影响因子79.259分，累计SCI他引达388次（附件3）。在此基础上申请国家自然科学基金3项（重点项目1项），863计划2项，国家重大科技专项1项，上海市各项科研项目5项。项目来源之一的上海市科委重大项目“大肠癌代谢组学的临床研究（05DJ14010）”已顺利结题，并于2008年1月31日通过专家组验收（附件7.1），验收意见表明：该课题应用蛋白质组学和代谢组学技术，从细胞试验、动物试验、体内试验以及从胚胎发生学角度探索大肠癌发生、发展、侵袭和转移的机制。这对发展某些恶性肿瘤的诊断、治疗和预防新方法，提高癌症临床治疗水平都具有极为显著的应用价值和社会意义。 本项目相关科研成果近年来获得多个奖项： Desmin 蛋白是大肠癌诊断和预后的侯选生物标志物，该研究发表于蛋白质组学领域顶尖期刊Molecular Cellular Proteomics（附件1.1），此研究已被包括Molecular Cellular Proteomics、Journal of Proteome Research、CCR、MCB 等国际SCI 收录学术期刊论文引用60次（附件3）。我们发现了CRC肝转移标记物Transgelin蛋白，《Nature Reviews Canc