研究生药物化学概论.pptx

药物化学概论 药物化学 药物化学的科学包括基于在分子水平上对药物在体内的作用机制的了解，设计和合成新型药物。在任何一种药物的设计过程中都必须考虑以下两点。第一，药物与体内的靶分子结合，因此要达到预期的药理作用最重要的是选择正确的靶点。而所设计的药物应最大可能与靶点有效地、选择性地结合，这在药物化学领域中被称为药效学。第二，药物要到达靶点必须在体内转运。因此，能顺利达到靶点药物设计是十分重要的，这是在药物化学领域中被称为药物代谢动力学。药物化学药物化学是在近20年中发展起来的。在此之前，研究的进展往往是通过反复试验、直觉或者纯粹的幸运所取得。根据已知活性化合物（称为先导化合物）的结构合成了大量的类似物，但对药物作用的具体机制或者与药物结合的靶点结构却知之甚少。如今生物学上的进步已经导致了人们对药物靶点和药物的作用机制有深刻地了解。因此，药物设计是靶点导向的设计也是先导化合物导向的设计。药物 药物通常是低分子量的（～100-500）可与大分子靶点结合会产生一种生物学反应的化学制品，药物这种生物学反应对治疗来说是有益的，从毒性的角度来说是有害的。在临床上应用的大多数药物，如果服用剂量高于规定剂量均会产生潜在的毒性。 药物的分类 药物的分类： 1.根据药理学作用进行分类具有止痛作用的镇痛药物，这种药物分类方式对医生很有用的，他们希望知道可使用的的药物库来处理实际问题，但是，因为对于具有止痛作用的药物来说存在许多不同的靶点和作用机制。所以药物化学家不满意这种分类方式，因此，确定所有止痛药物的共同性质是不可能的，例如，阿司匹林(aspirin)和吗啡(morphine)作用与不同的靶点，有着不同构效关系。以此种方式分类的其它药物有抗抑郁药物、心血管药物、抗哮喘药物和抗溃疡药物。药物的分类2.根据药物作用的特殊生化过程分类。例如，通过抑制体内的致炎物质－组胺作用的抗组胺药物。尽管这种分类方式比前一种更专业，但仍然不可能确定所有抗组胺药物的共同性质。这是因为抑制组胺作用的方式各不相同。以此种分类的其它药物还有胆碱能或肾上腺素能受体药物。药物研究一般来说，一种新药的发现和上市包括三个阶段。阶段1是药物发现，包括发现一个对特定靶点有活性的化合物。阶段2是药物的设计，其设计的目的为更有效作用于和对靶点有更好选择性并能够到达靶点，改善已经证实活性化合物的性质。阶段3为将药物投入市场，进行所有药物试验程序和开发工作。阶段1—药物发现 大多数药物化学项目是从确定一种合适的药物靶点开始的，如果药物与靶点结合，研究者会探讨药物有何种作用，这需要用药理学的知识来解释。药物的靶点常常是诸如碳水化合物、脂肪、蛋白质和核酸的一些生物大分子，最普通的靶点是蛋白质，其次是核酸。一旦选中靶点，必须开发出可确证所设计药物的潜在活性的试验方法。然后发现一个可与靶点结合的结构。这一结构被作为先导化合物，为药物设计的出发点。阶段2—药物设计 先导化合物一经确定，药物化学家将设计合成路线合成不同的类似物。对已经合成出来的系列化合物的生物性进行比较，确定比其它的结构具有更高活性的结构特征。这些结构特征在进一步的类似物设计中被保留，以便与作用靶点更有效地和更具选择性地结合。同样，有必要设计一些具有更改达到作用靶点的药物代谢动力学性质的类似物。阶段3—药物测试和进展 一旦发现一个有效的药物后，要尽快申请专利。而后，这种有潜在活性的药物必须通过完整副作用和毒性试验。同时开展的药物代谢研究确定何种代谢物生成。然后测定这些代谢物的活性和副作用。如果药物通过了这些测试，则进入临床试验。最后，药物才可以上市。在进行临床前和临床试验的同时，此种化合物的大规模合成也在进行。对一种新药进行的各种试验和研发工作必须适当控制和以文件证明，以便使它们符合不同管理部门的要求。否则，药物不可能进入临床试验和上市。酶 作为体内催化剂的酶具有蛋白质结构，催化剂通过降低反应的活化能有助于化学反应的进行。可加速了反应到达平衡的速率，但不影响其平衡。因此，酶可以根据现存的化合物相关比例催化反应向一方向进行。酶催化反应所用的化学物质被称为底物（S）。底物与酶结合形成酶-底物复合物（ES），然后，此复合物经反应形成酶键合产物（EP）。接着，这个产物(P)被释放，酶游离出来与其它底物分子键合。酶催化反应既然酶是蛋白质，那么它们是由氨基酸单元通过肽键连接而成。在人体生物化学过程中存在20种基本的氨基酸 活性位点 酶的活性位点通常是蛋白质表面一个能够让底物结合和嵌入的凹陷或裂隙底物通常通过不同的相互反应结合位点上与现存的氨基酸结合，如：氢键、离子键、范德华力相互作用或偶极-偶极相互作用。例如，底物可能通过氢键结合在丝氨酸残基上，也可通过离子键结合在天冬氨酸残基上，或通过范德华力结合在苯丙氨酸残基上。这些结合作用必须足够大才能使底物在