医学免疫学第十八章 免疫耐受.pptVIP

第十八章 免疫耐受 免疫耐受的概念和特点 (immunological tolerance) 抗原特异性T、B细胞,在抗原刺激下,不能被激活并产生特异性免疫效应细胞及抗体,从而不能执行正免疫应答效应的现象,称为免疫耐受。 ——免疫耐受具有免疫特异性。 耐受原(toleragen)：诱导免疫耐受的抗原。 Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象 （一）胚胎期嵌和体形成的耐受 ——Medawar 二、后天接触抗原导致的免疫耐受 抗原剂量 抗原类型和剂型——可溶性Ag 抗原免疫途径——口服、静脉、皮下、皮内 抗原表位特点 抗原持续存在 抗原变异 二、后天接触抗原导致的免疫耐受 免疫耐受按其形成时期不同，分为： 中枢耐受 (central tolerance) 是指在胚胎期及出生后 T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受； 外周耐受(peripheral tolerance) 是指成熟的T及B细胞,遇内源性或外源性抗原,不产生正免疫应答。 一、中枢免疫耐受 T细胞在胸腺微环境中发育 发育中的T细胞的TCR与基质细胞表达的自身抗原肽－MHC分子呈高亲和力结合时, 被克隆消除 Negative selection of B cells 发育中B细胞的BCR在骨髓或末梢与自身抗原呈高亲和力结合时, 被克隆消除 一、中枢免疫耐受 骨髓、胸腺基质细胞缺陷 Fas/FasL基因缺陷 自身免疫调节基因（AIRE)缺陷 Foxp3基因突变 如果T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原具有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高，则经抗原提呈细胞 (APC) 提呈，未活化APC表达辅助刺激分子少，不能提供第二信号，致此类 T细胞克隆清除。 如果T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，经APC提呈，因缺乏第一信号，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身应答 T 细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视 。 由于缺乏活化第二信号 （二）——B细胞的克隆无能 自然Treg  诱导Treg （一）口服免疫原，建立全身免疫耐受 学 习 要 点 免疫耐受的概念与特点； 免疫耐受的机制； 免疫耐受的形成及表现； 免疫耐受与临床医学的关系。 一、建立免疫耐受 （三）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 同种异型器官移植（试验） 第三节 免疫耐受与临床医学 自身免疫病 一、建立免疫耐受 （四）转染基因 器官移植时，将同种异型基因转染入受者骨髓干细胞。 第三节 免疫耐受与临床医学 一、建立免疫耐受 （五）脱敏治疗，防止IgE型Ab产生 皮下多次注射小剂量变应原, 抑制IgE型Ab产生,促进IgG的产生 第三节 免疫耐受与临床医学 一、建立免疫耐受 （六）防止感染 分子模拟作用 第三节 免疫耐受与临床医学 DC的成熟与活化,及Th的旁路作用 一、建立免疫耐受 （七）诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞，抑制免疫效应细胞对靶细胞的攻击 诱导抗独特型T、B细胞产生 第三节 免疫耐受与临床医学 一、建立免疫耐受 （八）自身抗原肽拮抗剂的使用 第三节 免疫耐受与临床医学 二、打破免疫耐受 （一）免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗 克隆TSA/TAA基因——肿瘤抗原疫苗 对瘤细胞转染以MHC基因、B7、CD40基因 第三节 免疫耐受与临床医学 同源异种TSA分子免疫,可增强其免疫原性 二、打破免疫耐受 （二）抗免疫抑制因子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗 抗CTLA-4单抗 第三节 免疫耐受与临床医学 Treg受体TLR9的配体CpG可逆转Treg的抑制功能 二、打破免疫耐受 （三）细胞因子及其抗体的合理使用 IFN-γ 第三节 免疫耐受与临床医学 IL-12  GM-CSF TGF-βAb * * Immunological Tolerance 重要免疫功能 自身Ag T/B 活化 免疫效应 — 免疫耐受 外来Ag 第一节 免疫耐受的形成及表现 一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 第一节 免疫耐受的形成及表现 第一节 免疫耐受的形成及表现 （二）在胚胎期人工诱导的免疫耐受 （一）抗原因素与免疫耐受 第一节 免疫耐受的形成及表现 Mitchison 低带耐受（low-zone）高带耐受（high-zone） （一）抗原因素与免疫耐受 第一节 免疫耐受的形成及表现 抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞 低带耐受 抗原剂量过高 诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答 高带耐受 诱导应答细